5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler;

Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a) inhibitörleri, ATC kodu: L04AB06

Etki mekanizması

Golimumab; insan tümör nekroz faktörünün (TNF) hem çözünebilir, hem de transmembran biyoaktif formlarıyla yüksek afiniteli stabil kompleksler oluşturan ve böylece tümör nekroz faktörün reseptörlerine bağlanmasını önleyen bir insan monoklonal antikorudur. Farmakodinamik etkiler

İnsan tümör nekroz faktörünün golimumab ile bağlanmasının; insan endotel hücreleri tarafından E-selektin, vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM-1) ve intersellüler adezyon molekülü (ICAM-1) adlı adezyon moleküllerinin hücre yüzeyindeki TNF’e bağlı ekspresyonunu nötralize ettiği gösterilmiştir. Golimumab ayrıca, insan endotel hücrelerinden TNF etkisiyle interlökin (IL)-6, IL-8 ve granülosit-makrofaj koloni stimülan faktör (GM-CSF) salgılanmasını, in vitro inhibe etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

100 miligramlık tek bir subkutan enjeksiyon şeklinde verilen golimumabın üst kol, karın, kalça bölgelerinden gerçekleşen emilimlerinin birbirine yakın ve ortalama mutlak biyoyararlanımının 51 olduğu hesaplanmıştır. Golimumab, subkutan enjeksiyon sonrası dozla yaklaşık orantılı farmakokinetik sergilediğinden, 50 miligramlık golimumab dozunun biyoyararlanımının da buna yakın olması beklenmektedir.

Sağlıklı deneklere veya romatoid artrit hastalarına tek bir subkutan golimumab enjeksiyonunun yapılmasından sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşılmak için geçen medyan süre Tmaks değeri, 2-6 gün arasında değişmiştir. Sağlıklı deneklere verilen 50 mg subkutan ile elde edilen en yüksek ortalama ± SD serum düzeyleri (Cmaks), 3.1 ± 1.4 |ig-ml olmuştur.

Dağılım:

Romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarına her 4 haftada bir subkutan olarak 50 mg golimumab verildiğinde serum konsantrasyonları, 12. haftada kararlı düzeylere ulaşmıştır. Aynı zamanda metotreksat da kullanan hastalara her 4 haftada bir 50 mg subkutan golimumab verilmesiyle elde edilen (bir sonraki) doz-öncesi ortalama ± SD kararlı serum konsantrasyonunun; metotreksat tedavisine rağmen aktif romatoid artriti olan hastalarda yaklaşık 0.6 ± 0.4 ^g/ml, aktif psoriyatik artrit hastalarında yaklaşık 0.5 ± 0.4 ^g/ml, ankilozan spondilit hastalarında yaklaşık 0.8 ± 0.4 p,g/ml olduğu gözlenmiştir.

0.1-10.0 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozlar şeklinde verilen golimumab, romatoid artrit hastalarında dozla yaklaşık orantılı farmakokinetik sergilemiştir.

Aynı zamanda metotreksat da kullanmayan romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarındaki (bir sonraki) doz-öncesi ölçülen kararlı-düzey konsantrasyonları, aynı zamanda metotreksat kullanan hastalardakinden %30 daha düşük bulunmuştur. Romatoid artrit hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği analizi de beraberce metotreksat kullanılmasının, görünürdeki golimumab klerensini %17.1 oranında azalttığını göstermiştir. Ancak golimumabla birlikte NSAID, oral kortikosteroid veya sülfasalazin kullanılmasının bu parametreyi etkilediği gösterilmemiştir.

Eliminasyon:

Golimumabın sistemik klerensinin günde 6.9 ± 2.0 mg/kg, ortalama dağılım hacminin 115 ± 19 ml/kg olduğu hesaplanmıştır. Sağlıklı deneklerde yaklaşık 12 ± 3 gün olarak hesaplanan terminal eliminasyon yarı-ömrünün romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarında buna yakın değerlerde olduğu gözlenmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum

Popülasyon farmakokinetiği analizleri görünürdeki golimumab klerensinin, vücut ağırlığıyla doğru orantılı olarak artma eğilimi taşıdığını göstermiştir (bkz bölüm 4.2).

Anti-golimumab antikorları gelişen hastalardaki doz-öncesi ölçülen kararlı düzey serum konsantrasyonlarının, genellikle düşük olduğu bildirilmiştir (bkz bölüm 5.1).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler geleneksel güvenlilik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi ve üreme toksisitesi bakımından insanlar için spesifik bir tehlikenin söz konusu olmadığını göstermektedir.

Golimumab ile ne mutajenisite, ne hayvanlarda fertilite ne de uzun süreli karsinojen etki çalışmaları yapılmıştır.

Farelerde, bu türdeki TNF-alfayı selektif olarak inhibe eden analog bir antikor kullanılarak yapılan bir çalışmada, gebe kalan farelerin sayısında azalma görülmüştür. Bu sonucun erkekler ve/veya dişiler üzerindeki bir etkiden kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir. Aynı analog antikorların yine farelerde yapılan bir gelişme toksisitesi çalışmasında ve cynomolgus maymununda golimumab kullanılarak yapılan benzer bir çalışmada hiçbir maternal toksisite, embriyotoksisite veya teratoj eni site kanıtı görülmemiştir.