5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İnterlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC02

SIMULECT, T-lenfositlerin yüzeyinde antijen maruziyetine yanıt olarak eksprese edilen interlökin-2 reseptör alfa zincirine (CD25 antijeni) yönelik bir murin/insan şimerik monoklonal (IgGnc) antikorudur. Yüksek afıniteli interlökin-2 reseptörlerini eksprese eden aktive T-lenfositleri üzerindeki CD25 antijenine spesifik olarak yüksek afinite (KD değeri

0.1 nM) ile bağlanır ve dolayısıyla T-hücre proliferasyonu için sinyal görevi gören interlökin-2’nin bağlanmasını engeller. İnterlökin-2 reseptörleri, basiliksimab düzeyleri 0.2 mikrogram/ml’nin üzerinde olduğu sürece, tam ve devamlı olarak bloke durumda kalır. Konsantrasyonlar bu değerin altına indikçe, CD25 antijen ekspresyonu 1-2 hafta içinde tedavi öncesindeki düzeylere döner. SIMULECT, miyelosupresyona neden olmaz.

Klinik çalışmalar

SIMULECT’in de novo böbrek transplantasyonunda akut organ reddinin profılaksisindeki etkililiği çift-kör plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. SIMULECT’in plasebo ile karşılaştırıldığı 12 aylık çok merkezli iki pivotal çalışmada elde edilen veriler, mikroemülsiyon siklosporin ve kortikosteroidlerle eş zamanlı olarak uygulanan SIMULECT’in akut rejeksiyon epizotlarının insidansını transplantasyondan sonraki 6 ay içinde (oranlar %31 ve %45, p <0.001) ve 12 ay içinde (oranlar %33 ve %48, p <0.001) anlamlı ölçüde azalttığını göstermektedir. SIMULECT ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında 6 ve 12 ay sonra greft sağkalımı açısından anlamlı bir fark görülmemiştir [12. ayda SIMULECT grubunda 32 greft kaybı (%9), plasebo grubunda ise 37 greft kaybı (%10)]. Akut rejeksiyon epizotlarının insidansı, SIMULECT ve üçlü immünosupresif rejimle tedavi edilen hastalarda önemli oranda daha düşük bulunmuştur.

SIMULECT’in plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, çift-kör iki çalışmada elde edilen bulgular, mikroemülsiyon siklosporin, kortikosteroidler ve azatiyoprin (%21 ve %35, p=0.005 Fisher kesin testi) ya da mikofenolat mofetil (%15 ve %27, p=0.046 K-M) ile birlikte kullanıldığında SIMULECT’in transplantasyondan sonraki 6 ay içinde akut red ataklarının insidansını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde azalttığını göstermiştir. 6 aya kadar SIMULECT grubundaki hastalann %6’sında, plasebo grubundaki hastalann da %10’unda greft kaybı meydana gelmiştir. Advers olay profili, tedavi gruplan arasında karşılaştırılabilir düzeyde kalmıştır.

Yapılan 12 aylık, aktif kontrollü, randomize, açık etiketli bir çalışmada, erken dönemde mikroemülsiyon siklosporin ile eş zamanlı olarak uygulanan SIMULECT ile geç dönemde mikroemülsiyon siklosporin ile uygulanan poliklonal anti-T-lenfosit immünoglobülin preparatı (ATG/ALG) karşılaştınlmıştır. Her iki gruba kortikosteroidler ve mikofenolat mofetil verilmiştir. Transplantasyondan sonraki 12 ay içinde, SIMULECT ile tedavi edilen hastalann %19’unda, ATG/ALG ile tedavi edilen hastalann ise %20’ sinde biyopsi ile kanıtlanan rejeksiyon meydana gelmiştir.

Beş yıllık, açık etiketli iki uzatma çalışmasının toplu analizinde, (toplam 586 hasta) SIMULECT ile plasebo gruplan arasında birleşik greft ve hasta sağkalım oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Uzatma çalışmalan, transplantasyondan sonraki ilk yıl içinde bir akut rejeksiyon epizodu görülen hastalarda beş yıllık takip periyodu sırasında greft kaybı ve ölüm oranının rejeksiyon gözlenmeyenlere göre daha fazla olduğunu da göstermiştir. SIMULECT bu olayları etkilememiştir.

Pediyatrik de novo böbrek transplantasyonlu hastalarda yapılan kontrol grubuna yer verilmeyen bir çalışmada, SIMULECT mikroemülsiyon siklosporin ve steroidlerle eş zamanlı olarak uygulanmıştır. Transplantasyondan sonraki 6 ay içinde hastalann %14.6’sında, 12 ay içinde ise %24.3’ünde greft kaybı meydana gelmiştir. Bir bütün olarak advers olay profilinin pediyatrik böbrek transplantasyon popülasyonundaki genel klinik deneyimle ve kontrol grubuna yer verilen erişkin transplantasyon çalışmalannda elde edilen profille uyumlu olduğu görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Böbrek transplantasyonu uygulanan hastalarda tekli ve çoklu doz farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda kullanılan kümülatif doz, 15-150 mg arasında değişmiştir.

Emilim:

20 mg’lık dozun intravenöz infüzyon şeklinde 30 dakikada verilmesinden sonra elde edilen pik serum konsantrasyonu, 7.1 ± 5.1 mg/l’dir. Tek doz olarak test edilen en yüksek doz olan 60 mg’a doğru çıkıldıkça, bununla orantılı olarak Cmaks ve EAA değerleri de artar.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi, 8.6 ±4.1 litredir. Çeşitli vücut kompartımanlarına dağılımın kapsamı ve derecesi tam olarak incelenmemiştir. İnsan dokularının kullanıldığı in vitro çalışmalar SIMULECT’in yalnızca lenfositlere ve makrofajlara/monositlere bağlandığını göstermektedir.

Bivotransformasvon:

Uygulanabilir değildir.

Eliminasyon:

Terminal yanlanma ömrü, 7.2 ±3.2 gündür. Total vücut klerensi, 41 ± 19 ml/saattir. Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Transplantasyonlu hastalar:

Karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalardaki dispozisyon, kararlı durum dağılım hacminin 7.5 ± 2.5 litre, yarılanma ömrünün 4.1 ± 2.1 gün ve klerensin 75 ± 24 ml/saat olması şeklinde karakterize edilmiştir. Drene olan assit sıvısı ve postoperatif kanama, ilacm klerensine katkıda bulunmuştur. Bu hasta popülasyonunda reseptörleri doymuş duruma getiren konsantrasyon eşiğinin daha düşük (0.1 mikrogram/ml) olması ilacm daha hızlı klerensini dengelemiştir. Bu nedenle belirli bir SIMULECT dozuyla sağlanan IL-2Ralfa blokajının süresi, böbrek transplantasyonlu erişkin hastalarınkine yakındır.

Pediyatrik popülasyon:

SIMULECT’in farmakokinetiği, 39 de novo böbrek transplantasyonlu pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Yaşları 1-11 arasında değişen bebeklerde ve çocuklarda (n=25); kararlı durum dağılım hacmi 4.8 ±2.1 litre, yanlanma ömrü 9.5 ± 4.5 gün ve klerens 17 ± 6 ml/saat bulunmuştur. Dağılım hacmi ve klerens, böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakine kıyasla %50 daha azdır. Bu yaş grubunda dispozisyon parametreleri, hastanın yaşından (111 yaş grubu), vücut ağırlığından (9-37 kg) veya vücut yüzey alanından (0.44 -1.20 m2), klinik olarak önemli ölçüde etkilenmemiştir. Adölesan çağındakilerde (12-16 yaş, n=14), kararlı durum dağılım hacmi 7.8 ± 5.1 litre, yanlanma ömrü 9.1 ± 3.9 gün, klerens 31±19 ml/saat olmuştur. Bu yaş grubundaki dispozisyon, böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakine yakın olmuştur. Serum konsantrasyonuyla reseptör satürasyonu arasındaki ilişki, 13 hastada değerlendirilmiş ve böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakine benzer özellikte bulunmuştur.

Kilo:

Erişkin hastalarda vücut ağırlığının dağılım hacmi veya klerens üzerinde klinik önemi olan herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Cinsiyet : Erişkin hastalarda cinsiyetin dağılım hacmi veya klerens üzerinde klinik önemi olan herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. Cinsiyet, eliminasyon yanlanma ömrünü de etkilememiştir.

Yas: Hastanın yaşı (20-69 yaş grubu) eliminasyon yarılanma ömrünü etkilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

4 mg/ml’ye kadar basiliksimab enjekte edilen hassas bir tavşan modelinde herhangi bir lokal iritasyon potansiyeli gözlenmemiştir.

Rhesus maymunlarına 4 hafta boyunca haftada 2 kez intravenöz yolla 5 mg/kg’ a kadar basiliksimab dozlan verilmiş ve bunu 8 haftalık çekilme periyodu takip etmiş, ya da 39 hafta boyunca haftada 24 mg/kg basiliksimab verilmiş ve bunu 13 haftalık çekilme periyodu takip etmiştir. Bu çalışmada hiçbir toksisite gözlenmemiştir. En yüksek doz düzeyi, eş zamanlı immünosupresif tedaviyle birlikte önerilen klinik dozlann verildiği böbrek transplantasyonlu hastalarda gözlenen sistemik maruziyet değerinin (EAA) 1.000 katından yüksek bir değere ulaşılmasını sağlamıştır.

Sinomolgus maymunlarında, organojenez periyodu sırasında 5 mg/kg’a kadar dozlarda uygulanan intravenöz bolus enjeksiyonları takiben çiftleşmeden 100 gün sonra hiçbir matemal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite gözlenmemiştir.

İn vitro mutajenik potansiyel gözlenmemiştir.