İstenmeyen etkiler

Aksi belirtilmediği durumda aşağıdaki yan etkiler, klinik çalışmalarda paklitaksel monoterapisi gören 812 hastaya ilişkin klinik çalışmalara aittir. Ayrıca sisplatin ile kombinasyon halinde paklitaksel alan daha önce tedavi uygulanmamış over kanseri veya küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan hastalarda veya adjuvan koşullarda doksorubisin/siklofosfamid uygulamasından sonra paklitaksel alan meme kanseri hastalarda daha yüksek frekans ve şiddette ve bu popülasyonlarda klinik açıdan anlamlı bir farkla meydana gelen toksisiteler de tanımlanmaktadır. Faz 3 over kanseri, meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve Faz 2 Kaposi sarkomu çalışmalarında gözlenen önemli yan etkilerin sıklık ve ciddiyeti tedavi kolonuna göre sunulmaktadır.

Ayrıca pazarlama sonrası deneyim veya diğer klinik çalışmalarda seyrek şekilde görülen yan etkiler de bildirilmiştir.

Yan etkilerin sıklık ve ciddiyeti over, meme veya akciğer karsinomu veya Kaposi karsinomu tedavisi için paklitaksel alan hastalarda genel benzer olmakla birlikte AİDS’e bağlı Kaposi sarkomlu hastalarda daha yüksek sıklık ve ciddiyeti hematoloji toksisite, enfeksiyonlar ve febril nötropeni yaşanabilir. Bu hastalar daha düşük bir doz yoğunluğu ve destek tedavisine ihtiyaç duymaktadır. Sadece Kaposi sarkomu olan grupta veya bu popülasyonda daha yüksek şiddette ve klinik açıdan anlamlı bir farkla gözlenen toksisiteler tanımlanmaktadır.

Klinik çalışmalarda paklitaksel ile ilgili bildirilen diğer istenmeyen reaksiyonlar aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın >1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); Seyrek (>1/10.000, <1/1000); Çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın :Enfeksiyöz epizodlar*, idrar yolları enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonları (ölümcül de olabilen), nozokomiyal enfeksiyon (özellikle Kaposi sarkomunda), ateş. Yaygın olmayan :Septik şok. Seyrek :Pnömoni, sepsis.

* Özellikle Kaposi sarkomlu AİDS hastalarında Sitamegalo virüs, Herpes Simpleks, Pneumocytis carinii, M. avium-intracellulare, özofagus kandidiyazisi, Kriptosporidiozis, Kriptokokal menenjit, lökoensefalopati gibi fırsatçı enfeksiyonlar sıktır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Kemik iliği supresyonu, nötropeni, trombositopeni, kanama, anemi

Seyrek :Febril nötropeni.

Çok seyrek :Akut myeloid lösemi, myelodisplastik sendrom.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları, özellikle döküntü, yüzde

ve boyunda kızarıklık Yaygın :Aşırı duyarlılığa bağlı gelişen hipotansiyon, dispne, taşikardi,

hipertansiyon, göğüs ağrısı Yaygın olmayan :Aşırı duyarlılık reaksiyonlarına bağlı seyrek sırt ağrısı vakaları ve titreme vakaları, tedavi gerektiren anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları (genelde ilk iki kürde ve infüzyonun ilk saati içinde meydana gelmiştir) Seyrek :Anafilaktik reaksiyonlar.

Çok seyrek :Anafilaktik şok.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek :Anoreksi. Bilinmiyor :Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek :Konfüzyonel durum.

Sinir sistemi hastalıkları*

Çok yaygın :Periferik nöropati

Seyrek :Motor nöropati (uçlarda güç azalması)

Çok seyrek :Paralitik ileusa ve ortostatik hipotansiyona neden olabilen otonomik nöropati, grandmal nöbetler, konvulsiyonlar, sersemlik, baş ağrısı, ataksi ve nöroensefalopati,

* Her çalışmada ayrı şekilde bildirilen verilerde de görüldüğü gibi nörolojik toksisite, çalışmalar arasında farklı şekilde değerlendirilmiştir. Ayrıca nörolojik semptomların frekansı ve şiddeti daha önce ve/veya eşzamanlı olarak uygulanan nörotoksik maddelerden etkilenmiştir.

Göz hastalıkları

Çok seyrek :Optik sinir ve/veya görsel rahatsızlıklar (özellikle önerilenden yüksek dozlarda alan hastalarda ışık çakmaları şeklinde algılanan skotom)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek :Ototoksisite (duyma kaybı ve tinnitus, vertigo)
Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın :Elektrokardiyogram (EKG) anomalileri (spesifik olmayan repolarizasyon anomalileri, sinüs bradikardisi, sinüs taşikardisi ve erken vurular) Yaygın :Bradikardi, kardiyovasküler olaylar

Yaygın olmayan :Miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği (kombinasyon tedavisinde sık) bildirilmiştir. Senkop, ritim anomalileri (asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemini ve pacemaker takılmasını gerektiren tam AV bloğu), kardiyomiyopati

Çok seyrek :Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın :Hipotansiyon

Yaygın olmayan :Hipertansiyon, tromboz, tromboflebit

Çok nadir :Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek :İnterstisyel pnömoni, akciğer fibrozu, pulmoner emboli,

dispne, plevral efüzyon, solunum yetmezliği. Eşzamanlı olarak radyoterapi uygulanan hastalarda bu uygulamaya bağlı pnömoni vakaları bildirilmiştir.

Çok seyrek :Öksürük.

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın :Bulantı/kusma, diyare ve mukozit bildirilmiştir.

Yaygın olmayan:İntestinal obstrüksiyon, intestinal perforasyon, pankreatit, iskemik kolit ve dehidratasyon vakaları bildirilmiştir.

Seyrek :Nötropenik enterokolit (tiflit) vakaları,

Çok seyrek :Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özofajit, kabızlık, asit, nötropenik kolit

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın :Başlangıçta karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda

alkalen fosfataz ve AST (SGOT) değerlerinde sırasıyla %22 ve %19 oranında yükselme

Yaygın olmayan :Bilirubin yüksekliği (%7)

Çok seyrek :Hepatik nekroz ve hepatik ensefalopati

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın :Alopesi

Yaygın :Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek :Radyasyon tekrarına bağlı cilt anomalileri vakaları ve bunun

yanı sıra makülopapüler döküntü, kaşıntı, eritem vakaları

Çok seyrek :Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroz, eritema multiforme, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, onikoliz. (Tedavideki hastalar, el ve ayaklarına güneş koruyucusu uygulamalıdırlar).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın :Artralji, miyalji

Yaygın : Kemik ağrısı, bacak krampları, miyasteni, sırt ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın :Grade III, IV renal toksisite (Kaposi sarkomunda sık) Seyrek :Serum kreatininde reversibl yükselmeler, böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın :Enjeksiyon yeri reaksiyonları (lokal ödem, ağrı, eritem, hassasiyet, indurasyon, selülite neden olan ekstravazasyon durumu)

Yaygın olmayan: Flebit, endürasyon, ciltte eksfoliasyon, nekroz ve fibroz Seyrek :Asteni, halsizlik, pireksi, dehidrasyon, genel ödem, malazi

Pazarlama sonrası veriler:

Pazarlama sonrasında kazara inhalasyon yolu ile maruziyet neticesinde dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma, boğaz ağrısı ve kusma bildirilmiştir. Topikal maruziyet sonrasında karıncalanma, yanma ve kızarıklık bildirilmiştir.

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri: Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş over kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan paklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/siklofosfamid’den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar ve AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlama sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin: Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitaksel’i takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir.

Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonla paklitaksel’i takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

CA139-209 ve CA139-022’de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg/m2 ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m dozda paklitaksel ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m2 doza göre daha yaygın olduğunu göstermiştir. Paklitaksel ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceği bildirilmiştir.

Paklitaskel ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksel’e kıyasla paklitaksel’in trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/trastuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan paklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte doksorubisin: Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir. Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte radyoterapi: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek veriler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik hastalarda paklitaksel tedavisinin güvenilirlik ve etkinliği gösterilmemiştir.

350-420 mg/m2 aralığındaki dozlarda 3 saatlik intravenöz infüzyonla paklitaksel uygulanan pediyatrik hastalarda yapılan bir klinik çalışmada merkezi sinir sisteminde toksisite (seyrek şekilde ölüme neden olmuştur) bildirilmiştir. Bu toksisite büyük olasılıkla kısa infüzyon süresiyle verilen paklitaksel aracının etanol bileşeninin yüksek dozundan kaynaklanmaktadır. Eşzamanlı olarak antihistaminik kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitaksel’in doğrudan bir etkisi göz ardı edilemez ancak bu popülasyonda paklitaksel kullanımının güvenilirliği değerlendirilirken bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (erişkinlerde önerilen dozun iki katından fazlası) dikkate alınmalıdır.

Yaşlı hastalar:

İlerlemiş over kanseri, meme kanseri veya küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğinin değerlendirildiği sekiz klinik çalışmada paklitaksel uygulanan 2228 hasta ve adjuvan meme kanseri çalışmasında paklitaksel almak üzere randomize edilen 1570 hastadan 649’u (%17) 65 yaş ve üstü ve 49’u (%1) 75 yaş ve üstündedir. Çalışmaların büyük bir kısmında şiddetli miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülmüştür; bazı çalışmalarda şiddetli nötropeni yaşlı hastalarda daha yaygındır. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalığında yapılan iki klinik çalışmada paklitaksel uygulanan yaşlı hastalardaki kardiyovasküler olay insidansı daha yüksektir. Etkinlik düzeyi genç ve yaşlı hastalar arasında benzer görünmekle birlikte incelenen yaşlı hasta sayısının az olması nedeniyle yeterli güvenlikle karşılaştırmalı etkinlik belirlenememektedir. Over kanserinin birinci basamak tedavisinin incelendiği çalışmada yaşlı