Uyarılar

Faz 3 ve 4 klinik çalışmalarda karşılaştırma ajanına göre tigesiklin tedavisi gören hastalarda tüm nedenleri kapsayan mortalite oranlarında artış gözlenmiştir. % 0.6(%95 CI, 0.1, 1.2) mortalite risk farkı nedeni belirlenememiştir. TİGEJECT yalnızcadiğer alternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlardakullanılmalıdır.

Karşılaştırma ajanı içeren 13 adet Faz 3 ve Faz 4 klinik çalışmanın dahil edildiği toplu analizde, tigesiklin alan hastaların %4.0’ünde (150/3788) ve karşılaştırma ajanını alanhastaların %3.0’ünde (110/3646) ölüm gerçekleşmiştir; bu da düzeltilmemiş risk farkını %0.9(%95 CI 0.1, 1.8) yapmıştır. Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgeleetki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasındadüzeltilmiş tüm ölüm sebeplerine bağlı risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1, 1.2) olmuştur. Onaylıendikasyonlar için yapılan tüm çalışmalardaki (pazarlama sonrası çalışmalar da dahil)mortalite analizi tigesiklin ve karşılaştırma ajanı arasında sırasıyla %2.5 (66/2640) ve %1.8(48/2628) düzeltilmiş mortalite oranı göstermiştir. Çalışma ağırlığı ile düzenlenmiş mortaliteiçin ayarlanmış risk farkı %0.6 (%95 CI 0.0, 1.2)’dir.

Bu artışın nedeni belirlenememiştir. Ölüm genellikle kötüleşen enfeksiyonun, enfeksiyon komplikasyonlarının veya altta yatan komorbiditenin sonucudur. TİGEJECT yalnızca diğeralternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda kullanılmalıdır.

Tigesiklin dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlar ile tedavide anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar rapor edilmiştir ve hayati tehlike yaratabilir.

Hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla, hafif tablolardan yaşamı tehdit edecek dereceye varabilen şiddetli psödomembranöz kolit vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle herhangi birantibiyotik tedavisinden sonra diyare yakınması ile gelen hastalarda bu tablonun düşünülmesiönemlidir.

Diğer antibiyotik preparatlarında olduğu gibi, bu ilacın kullanımı ile mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalması söz konusu olabilir. Hastalar tedavi süresince dikkatlibir şekilde izlenmelidir. Süperenfeksiyonun gelişmesi durumunda uygun tedavi yapılmalıdır.

Komplike intraabdominal enfeksiyonu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda ameliyat yaralarının iyileşmemesi durumu süperenfeksiyon ile ilişkilendirilmiştir. İyileşmeyen yaradurumunun var olduğu hastalar süperenfeksiyonun belirlenmesi açısından izlenmelidir.Süperenfeksiyon gelişen hastalar, özellikle nozokomiyal pnömoni, kötü sonuçlar ile ilişkiligörünmektedir. Hastalar süperenfeksiyon gelişme riskine karşı yakınen takip edilmelidir.TİGEJECT tedavisi başlangıcından sonra komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları veyakomplike intaabdominal enfeksiyonlar dışındaki bir enfeksiyon odağı belirlenirse var olanspesifik enfeksiyon tipinin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş alternatif bir antibakteriyeltedaviye başlanması değerlendirilmelidir.

Ölüm ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakalarının da dahil olduğu kolestatik karaciğer hasarı vakaları tigesiklin tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Tigesiklin ile tedavi edilenhastalarda altta yatan durum veya çoklu ilaç kullanımından dolayı karaciğer yetmezliğigörülebilir.

Kolestazın tigesiklin farmakokinetiğine etkisi tam olarak saptanmamıştır. Toplam tigesiklin atıhmının yaklaşık %50’si safradan atılır. Bu yüzden kolestazı olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzerler. Tigesiklin tetrasiklin grubu antibiyotiklere benzer yan etki profili gösterebilir. Bu yan etkiler;ışığa hassasiyet, psödotümör serebri, pankreatit ve anti-anabolik etkiler (yükselmiş BUN,azotemi, asidoz ve hiperfosfatemi) olabilir. Tetrasiklinlerde olduğu gibi TİGEJECT kullanımıile pankreatit rapor edilmiştir. Bu nedenle tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere aşırı duyarlılığı olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tigesiklin tedavisi ile ilişkili olarak ciddi boyutlara varabilen akut pankreatit (sıklık: yaygın olmayan) görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8.). Tigesiklin almakta olan hastalarda akut pankreatitidüşündüren klinik belirtiler, bulgular veya laboratuvar anormallikleri geliştiğinde akutpankreatit tanısı düşünülmelidir.

Rapor edilen olguların çoğu, en az bir haftalık tedaviden sonra gelişmiştir. Pankreatit için bilinen risk faktörleri taşımayan hastalarla ilgili olgular rapor edilmiştir. Hastalar, tigesiklintedavisinin kesilmesinden sonra genellikle düzelmektedir. Pankreatit geliştiği düşünülenhastalarda tigesiklin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Altta yatan ciddi bir hastalığı olan kişilerde enfeksiyon tedavisinde tigesiklin kullanım deneyimleri sınırlıdır.

Komplike deri ve deri altı doku enfeksiyonlarındaki klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar selülit (%58.6) ve onu takiben majör absedir(%24.9). Klinik araştırmalara, immün sistemi baskılayan dekübit ülseri enfeksiyonu gibi alttayatan ciddi hastalığı olanlar veya 14 günden uzun bir süre tedaviye ihtiyacı olan birenfeksiyonu (örneğin nekrotizan fasiit) olan hastalar dahil edilmemiştir. Diyabet (%25.8),periferik vasküler hastalık (%10.4), intravenöz ilaç bağımlılığı (%4) ve HIV pozitifenfeksiyon (%1.2) gibi komorbid faktörü olan çok az hasta dahil edilmiştir. Ayrıca eşzamanlıbakteriyemisi olan hastaların (%3.4) tedavisinde sınırlı deneyim vardır. Bu yüzden bu türhastaları tedavi ederken dikkatli olunması tavsiye edilir. Diyabetik ayak enfeksiyonu alan birhasta grubunda yapılan çalışma sonuçlarında tigesiklin karşılaştırılan ilaca göre daha azetkililik göstermiştir. Bu yüzden tigesiklinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Komplike intraabdominal enfeksiyonlardaki klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar komplike apandisit (%50.3) ve onu takiben daha azraporlanan komplike kolesistit (%9.6), barsak perforasyonu (%9.6) intra abdominal abse(%8.7), ve gastrik ve duodenal ülser (%8.3), peritonit (%6.2), komplike divertikülittir (%6.0).Bu hastaların %77.8’inde cerrahi olarak orataya çıkan peritonit mevcuttur. Altta yatan ciddibir hastalığı olan (APACHE II skoru >15 (%3.3)) veya cerrahi olarak ortaya çıkan çoklu intraabdominal abseler (%11.4) gibi bağışıklık sistemini baskılanmış sınırlı sayıda hasta vardır. Eşzamanlı bakteriyemi (%5.6) hastalarında tedavide sınırlı deneyim mevcuttur. Bu yüzden buhastaların tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. Sıçanlarda yapılan tigesiklin çalışmalarınınsonuçlarında, kemikte renk değişmesi gözlenmiştir. TİGEJECT, insanlarda diş gelişimisırasında uygulandığında dişlerde kalıcı renk değişimi ile ilişkili olabilir.

Klinik olarak belirgin barsak perforasyonundan sonra komplike intraabdominal enfeksiyonu olan hastalarda tigesiklin monoterapisi düşünüldüğünde dikkatli olunmalıdır. Faz III komplikeintraabdominal enfeksiyon çalışmalarında (n=1642), barsak perforasyonu ve sepsis/septik şokgelişen 6 hasta tigesiklin ile ve 2 hasta imipenem/cilastatin ile tedavi edilmiştir. Tigesiklinuygulanan 6 hastanın APACHE II skorları (ortalama=13), imipenem/cilastatin uygulanandiğer 2 hastaya (APACHE II değeri= 4 ve 6) göre daha yüksektir. Her iki tedavi grubuarasındaki temel APACHE II skorlarının farklılığı ve hasta sayısının azlığından dolayı, busonucun tedavi ile ilişkisi kanıtlanamaz.

Toplam bilirubin konsantrasyonu, protrombin zamanı ve transaminaz artışı tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Tigesiklin tedavisi alan hastalarda önemli karaciğeryetmezliği ve fonksiyon bozukluğu olan izole olgular bildirilmiştir. Bu hastalardanbazılarında birden fazla eş zamanlı ilaç kullanımı mevcuttur. Tigesiklin tedavisi sırasındaanormal karaciğer fonksiyon testleri gelişen hastalar karaciğer fonksiyonlarının dahakötüleşmesi ihtimaline karşı izlenmeli ve tigesiklin tedavisine devam etmenin riskleri veyararları değerlendirilmelidir. İlacın kesilmesinden sonra yan etkiler ortaya çıkabilir.

Hastane kökenli pnömonisi (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) olan hastalarda yapılmış bir çalışma tigesiklinin etkililik ve güvenliliği açısından başarısız olmuştur. Bu çalışmada,hastalar tigesiklin (başlangıçta 100 mg, daha sonra her 12 saatte bir 50 mg) veya karşılaştırmailacı uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca, hastaların belirlenen ek tedavilerialmasına izin verilmiştir. Ventilatör ilişkili pnömoni hastalarından oluşan ve tigesiklin verilenalt grupta, karşılaştırma ilacı ile kıyaslandığında, daha düşük tedavi oranları (klinik olarakdeğerlendirilebilir popülasyon için %70,1’e karşı %47,9) ve daha yüksek mortalite (15/122[%12.3]e karşı 25/131 [%19.1]) gözlenmiştir.

Ventilatör ilişkili pnömoni tanısı ve bu zeminde gelişen bakteremisi olan hastalardan tigesiklin tedavisi görenlerde karşılaştırma ajanı ile tedavi görenlere oranla daha yüksekmortalite görülmüştür (9/18 [%50.0]’a karşı 1/13 [%7.7]).

Clostridium difficile ile ilişkili diyare, tigesiklinin de dahil olduğu neredeyse tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolitekadar değişkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, kolonun normal florasınıdeğiştirerek C.difficile’nm çoğalmasına neden olur.

C.diffıcde, psödomembranöz kolite neden olan A ve B toksinlerini üretir. Bu enfeksiyonlar antimikrobiyal tedaviye refrakter olabileceğinden ve kolektomi gerekebileceğinden,C.diffıcild nin hipertoksin üreten türleri morbidite ve mortalitede artışa neden olur.Psödomembranöz kolit, antibiyotik kullanan tüm diyare hastalarında dikkate alınmalıdır. Budurumun antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği içinmedikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Psödomembranöz kolitten şüpheleniliyorsa veya tespit edilmişse C.difficile’yQ karşı etkili olmayan antibiyotiklerin kesilmesi gerekebilir. Uygun sıvı ve elektrolit yönetimi, proteintakviyesi, C.difficile’ye yönelik antibiyotik tedavisi ve cerrahi değerlendirme başlatılmalıdır.

Klinik açıdan belirgin barsak perforasyonu veya kaçınılmaz sepsis ya da septik şok tablosuna sekonder komplike karın-içi enfeksiyonları olan ciddi derecede hastalara, tigesiklin tedavisiuygulanması durumunda, kombine antibakteriyel tedavi verilmesinin gerekliliğidüşünülmelidir.

Tigesiklinin antikoagülanlarla birlikte uygulanması durumunda hastalar, protrombin zamanı veya uygun olan diğer antikoagülasyon testleriyle izlenmelidir.

Bu tıbbi ürün maltoz monohidrat içerir, ancak kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tigesiklinin araç ve makine kullanımı üzerine etkileri açısından bir çalışma yapılmamıştır. TİGEJECT baş dönmesine yol açabilir ve bu nedenle araç veya makina kullanım yeteneğinibozabilir.