Uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Flukonazolun günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametrelerveya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devametmelidir. Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksüönlemek için; AİDS’li ve kriptokoksik menenjit veya nükseden orofarenjeal kandidiyazlıhastalarda sıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

Yetişkinler

1. Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutad doz,ilk gün 400 mg, müteakiben günde bir defa 200-400 mg’dır. Kriptokok enfeksiyonlarındatedavi süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber, kriptokoksik menenjitiçin genellikle en az 6-8 haftadır.

AİDS’li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzere süresiz olarakuygulanabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve diğer yayılıcı (invazif) kandidal enfeksiyonlardamutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg’dır. Klinik cevaba göre budoz, günde 400 mg’a kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik cevaba bağlıdır. ¹

4. Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyongelişmesi riskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg’dır.

Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin derin veya uzun süreli nötropenİsi olan hastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg’dır. Flukonazol uygulaması, önceden tahminedilen nötropeni başlangıcından bir kaç gün önce başlamalı ve nötrofil sayısı 1000/ mm1ün üzerine çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.

5. Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg’lık dozlar, 2 yıla kadar gerekebilir.Tedavi süresi; koksidioidomikozda 11-24 ay, parakoksidioidomikozda 2-17 ay,sporotrikoziste 1-16 ay ve histoplazmozda

3-17 ay arasında olmakla birlikte, her hasta İçin uygun süre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

TRİZOL kapsül ağızdan alınır.

Flukonazol hem oral hem de dakikada 10 ml aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oralyola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacakolan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila400 mg’lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlükdoz (endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Önerilen Doz Yüzdesi % 100% 50

Her diyaliz seansından sonra % 100

Kreatinin Klerensi (ml/dak)

<50

<50 (diyalize tabi değil)

Muntazam diyalize tabi hastalar

Karaciğer yetmezliği:

Mevcut değil.

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır. Flukonazolgünde tek doz olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün’dür. Kararlı hal düzeylerine

(steady State) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg/kg’lık yükleme dozu kullanılabilir.

Sistemik kandİdiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün’dür.

AİDS’li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü Önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg’dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesindedoz, nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozunabakınız). (Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım için, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar İçin maksimum günlük doz 400 mg’ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni doğanlarda flukonazolun itrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalıkçocuklarda ise aynı doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, norma! doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliğibölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50azaltır. 2

Flukonazol, triazoİ sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış(IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artışmeydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlardainhibisyon gözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasındaimmün sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahilCryptococcus neoformans’ a bağlı enfeksiyonlar; Microsporum ve Trichophyton türlerinebağlı enfeksiyonlar bulunmaktadır. Flukonazolun bunlardan başka endemik mikoz hayvanmodellerinde de aktivitesi gösterilmiştir, bunlar arasında Blastomyces dermatitides\intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Coccidioides immitis; ve hem normal hem deimmünosupresif hayvanlarda Histoplasma capsuiatum enfeksiyonları vardır.

Candida albicans’dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candida türleri (örneğin Candida krusei) ile meydana gelen süperenfeksİyon vakalarıbildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450’ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde plazma testosteronkonsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerdeendojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisiyoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg’lık tek veya tekrarlayandozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasmda flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6rog/kg/gün dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanangriseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranıdüşüktür (6 haftada flukonazol: %18.3; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: % 17.7).Bu bulgular, tedavi olmadan baş tineasmın doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2. Farnıakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farnıakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri(ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90’ındanyüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde dorukplazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarıÖmrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalıkdozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady State) seviyelerine 4-5.günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun İki misli olarak verilen yükleme dozu,ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesinisağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungalmenenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısındaki flukonazol seviyeleri, buna tekabüleden plazma düzeylerinin takriben %80’idir.

Flukonazol, stratum corneum, cpidermis - dermiş ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol,stratum corneunTda birikir. Günde bir kez 50 mg⁷ lık dozla,12 gün sonra flukonazolkonsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonrakonsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez 150 mg’ lık dozla, flukonazolunstratum corneum daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7gün sonra hala 7.1 mikrogram/g’dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur vetedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyo transformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Bliminasvon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80’i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarlatedavilerinin esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazmakonsantrasyonları karşılaştırılın ıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon

için flukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum tükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saatkadar sonra ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (096) süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonuntükürükten eliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı birfark yoktu.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg dozda, prematüre yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir,maksimum beş gün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür l.gün 74 saat (44-185aralığında) olup, zamanla azalarak 7.günde ortalama 53 saate ( 30-131 aralığında) ve13.günde 47 saate ( 27-68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan l.gün 271 mcg.saat/ml olup ( 173-385 aralığında), 7.günde artarak ortalama 490 mcg.saat/ml olmuştur ( 292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama

360 mcg.saat/ml ( 167 — 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1 .gün 1183 ml/kg ( 1070 - 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama 1184 ml/kg (510 - 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg(!040- 1680aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10’u aynı zamandadiüretik de kullanmaktaydı. C_maks değeri 1.54 mikrogram/ml olup, C_mak5’a uygulamadan 1.3saat sonra erişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminalyarı ömrü 46.2 saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkekgönüllülerde bildirilen karşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikteuygulanması EAA ve C_mak5 değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca,yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genelolarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardakiflukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ileilişkilidir. Her denekteki terminal eliminasyon yarı ömrüne karşı, kreatinin klerensinigösteren bir grafikle, sağlıklı denekler ve değişik seviyelerde böbrek yetmezliği olanhastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi karşılaştırıldığında, 22denekten 2E inin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi %95 güven sınırı içindebulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülen farmakokinetik parametre değerlerininsağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek olmasının, yaşlılarda beklenen, böbrekfonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunu belirten hipotezle uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 27 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenominsidansı artmıştır.

Mutaienez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’a ait 4 suşta ve fare lenfoma L5178Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir. İnvivo ( flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve invitro (1000 mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetikçalışmalar, kromozomal mutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (Anhidr.)

Mısır nişastası Kroskarmeloz sodyumSodyum İauriİ sülfat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

7 kapsüllük PVC/Alüminyum folyo blister ambalajlarda,

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi AŞ.

Bağlarbaşı, Gazi Cad. No: 64-66 Üsküdar /İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

217/18

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.11.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

21

1

Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa 50 - 100mg’dır. Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavi dahauzun süre devam ettirilir.

Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya bakınız) mesela özofajİt, yayılıcı olmayan (non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar,kandidüria, mukokütan kandidiyaz vs., mutad etkili doz 14-30 gün süreyle verilengünde 50-100 mg’dır.

2