5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01X E07 Etki Mekanizması

TYKERB 250 mg Film Tablet
Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

Lapatinib, EGFR (ErbB1) ve HER2+/neu(ErbB2+) reseptörlerinin intraselüler tirozin kinaz bölgelerini güçlü, tersinir ve seçici olarak, (sırasıyla 3 nM ve 13 nM olarak hesaplanan Kiapp değerleri) inhibe etmesi ve bu reseptörlerden yavaş yavaş (yarı ömrü 300 dakika veya daha uzun) ayrılması nedeniyle benzersiz bir etki mekanizmasına sahip, yeni bir 4-anilinokinazolin kinaz inhibitörüdür. Bu ayrılma hızının, incelenen diğer 4-anilinokinazolin kinaz inhibitörlere kıyasla daha yavaş olduğu bulunmuştur. Lapatinib in vitro ortamda ve çeşitli hayvan modellerinde, ErbB aracılı tümör hücresi çoğalmasını, inhibe eder.

GlaxoSmithKline

Tek ajan olarak sahip olduğu aktiviteye ilave olarak in vitro çalışmalarda 5 - FU (kapesitabinin aktif metaboliti) ile birlikte kullanıldığı 4 tümör hücresi hattında test edilmiş ve additif etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu in vitro verilerin klinik anlamı bilinmemektedir.

Lapatinibin büyümeyi inhibe eden etkisi, trastuzumabla koşullandırılmış hücreler üzerinde değerlendirilmiştir. Lapatinib, in vitro ortamda trastuzumab içeren besi yerinde uzun süreli çoğalma için seçilen meme kanseri hücre sistemlerine karşı aktivitesini anlamlı düzeyde devam ettirmiştir. Bu bulgular, HER2+/neu(ErbB2+) aracılı iki ajan arasında çapraz direnç olmadığını göstermektedir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Lapatinibin kapesitabinle birlikte kullanıldığı meme kanseri tedavisindeki etkinliği ve güvenliliği, randomize edilmiş bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir. Çalışmaya katılmaya uygun olan hastalarda aşırı HER2+/neu(ErbB2+) ekspresyonu olan, lokal ilerlemiş veya metastatik meme kanseri vardır, meme kanseri daha önce uygulanan ve taksanlar, antrasiklinler ve trastuzumabın da dahil olduğu tedaviden sonra ilerlemiştir. Başlangıçtaki LVEF, TYKERB tedavisine başlamadan önce kurumsal normal sınırlar arasında olduğundan emin olmak için tüm hastalarda değerlendirilmiştir (ekokardiyografiyle ya da MUGA kullanılarak). Klinik çalışmalarda kurumsal normal alt sınırın altına inmediğinden emin olmak için TYKERB tedavisi sırasında LVEF yaklaşık 8’er haftalık aralıklarla izlenmiştir.
LVEF azalmalarının büyük bölümü (% 60’ından fazlası), tedavinin ilk 9 haftası içerisinde gerçekleşmiştir ancak, uzun süreli maruziyet konusundaki veriler sınırlıdır.

Hastalar günde bir kez (sürekli olarak) 1250 mg TYKERB ve kapesitabin (21 günlük her siklüsün ilk 14 günü boyunca 2000 mg/m2/gün) veya yalnız kapesitabin (21 günlük her siklüsün ilk 14 günü boyunca 2500 mg/m2/gün) alacak şekilde randomize edilmiştir. İlerleme kaydedilinceye kadar geçen sürenin (TTP) primer sonlanma noktası olarak değerlendirildiği bu çalışmada sonuçlar, bağımsız bir panel tarafından yapılan inceleme baz alınarak belirlenmiştir. Çalışma, daha önceden belirlen ara analiz sonuçlarının, TYKERB ve kapesitabin alan hastalardaki TTP değerinin önemli ölçüde (ilerleme nispi riskinin % 51 oranında azalması) iyileştiğini göstermesi üzerine durdurulmuştur.

Versiyon 09/01.07.08/IPI04

TYKERB kapesitabinle birlikte uygulandığında, kapesitabinin yalnız uygulandığı gruba kıyasla progresyonsuz sağkalım süresini istatistiksel olarak anlamlı şekilde uzatmıştır.
TYKERB’in kapesitabinle birlikte uygulandığı grupta 36 hasta (% 22), yalnız kapesitabinin uygulandığı grubta 35 hasta (% 22) öldüğünden sağkalım verileri, ara analizlerin yapıldığı sırada, tedavi grupları arasında sağkalım bakımından mevcut genel bir farkı ortaya çıkaracak düzeyde olgunlaşmamıştır.

Kombinasyon kolunda 4 vakada, kapesitabinin yalnız uygulandığı kolda 11 vakada merkezi sinir sisteminde ilerleme kaydedilmiştir. Bu fark istatistiki yönden anlamlıdır.

QT uzaması

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lapatinib kinaz inhibitörleri grubuna dahil küçük bir moleküldür. Sarı renkli ve katı haldedir.
25 oC’de sudaki çözünürlüğü 0.007 mg/ml’dir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben lapatinibin emilimi tam olmayıp değişkendir. Serum konsantrasyonları ortalama 0.25 saatte (0 - 1.5 saat arasında) görülür. Lapatinibin doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks), uygulamayı takiben yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Her gün TYKERB uygulanmasıyla kararlı durum plazma seviyelerine 6 - 7 günde ulaşılması, etkili eliminasyon yarı ömrünün 24 saat olduğunu göstermektedir. Günde 1250 mg lapatinib uygulanarak kararlı durum geometrik ortalama (% 95 güven aralığı) Cmaks değerine 2.43 (1.57

- 3.77) p,g/ml ve EAA değerine 36.2 (23.4 - 56) ^g*saat/ml ulaşılır.

TYKERB’in günlük olarak tek doz şeklinde uygulandığı durumlara kıyasla bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında, kararlı durumda yaklaşık olarak 2 kat daha yüksek maruziyet (kararlı durum EAA’sı) sağlar.

Yiyeceklerle birlikte alındığında sistemik lapatinib maruziyeti artar. Lapatinibin EAA değeri, yağ bakımından fakir (% 5 yağ - 500 kalori) ya da yağ bakımından zengin (% 50 yağ - 1,000 kalori]) yiyeceklerle birlikte alındığında sırasıyla, yaklaşık 3 ile 4 kat (Cmaks değerleri sırasıyla yaklaşık 2.5 ile 3 kat daha yüksektir) daha yüksektir.

TYKERB 250 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

Dağılım:

GlaxoSmithKline

Lapatinib, albümine ve alfa-1 asit glikoproteine yüksek (% 99’dan fazla) oranda bağlanır. In vitro çalışmalar lapatinibin, BCRP (ABCG1) ve p-glikoprotein (ABCB1) transporterlerinin substratı olduğunu göstermiştir. Ayrıca lapatinibin klinik konsantrasyonlarda bu efflux transporterlerini ve OATP1B1 transporterinin karaciğer tarafından alınmasını, in vitro olarak inhibe ettiği de gösterilmiştir (IC50 değerleri = 2.3 p,g/ml). Bu etkilerin diğer ilaçların farmakokinetiği ya da diğer antineoplastik ilaçların farmakolojik aktivitesi üzerindeki klinik anlamı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Lapatinib, öncelikle CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından olmak üzere, ayrıca CYP2C19 ve CYP2C8’in küçük katkılarıyla, farklı oksidatif metabolitlere geniş kapsamlı olarak metabolize edilir, bunların hiçbiri dozun dışkıdaki bölümünün % 14’ünden veya plazmadaki lapatinib konsantrasyonlarının % 10’undan daha fazlasını oluşturmaz.

Klinik konsantrasyonlarda lapatinib, CYP3A (Ki değerleri 0.6 - 2.3 p,g/ml) ve CYP2C8 (0.3 ^g/ml) izoenzimlerini in vitro olarak inhibe eder. Lapatinib, insan karaciğer mikrozomlarında CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, ve CYP2D6 veya UGT enzimlerini önemli ölçüde inhibe etmez (in vitro IC50 değerleri 6.9 ^g/ml’ye eşit veya fazla).

Bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolü 7 gün boyunca günde 2 kez 200 mg dozunda alan sağlıklı gönüllülerde sistemik lapatinib maruziyeti yaklaşık 3.6 kat artmış, eliminasyon yarı ömrü de 1.7 kat uzamıştır.

Bir CYP3A4 indüktörü olan karbamazepini 3 gün boyunca günde 2 kez 100 mg ve 17 gün boyunca günde 2 kez 200 mg dozunda alan sağlıklı gönüllülerde sistemik lapatinib maruziyeti yaklaşık % 72 oranında azalmıştır.

Eliminasyon:

Klinik dozlarda, tek dozluk uygulamayı takiben terminal faz yarılanma ömrü 14.2 saattir; tekrarlayan dozlarda akümülasyon, etkili eliminasyon yarı ömrünün 24 saat olduğunu göstermektedir. Lapatinib eliminasyonu başlıca, CYP3A4/5 metabolizması üzerinden gerçekleşir ayrıca gözardı edilebilecek mikrtarda renal ekskresyon (< % 2) da olur. Oral dozun ortalama % 27’si (% 3 ile % 67 arasında) dışkıyla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lapatinibin EAA değeri artan doz ile hafif oranda artar. Bununla birlikte, bu doğrusallıktan sapma klinik olarak belirgin değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda lapatinibin farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir. Ancak verilen dozun % 2’sinden daha azı değişime uğramamış lapatinib ve lapatinib metabolitleri şeklinde böbreklerle atıldığından böbrek yetmezliğinun lapatinibin farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Lapatinibin farmakokinetiği, orta derecede (n = 8) veya şiddetli (n = 4) karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh puanları, sırasıyla 7 - 9 arasında değişen ya da 9’dan büyük) hastalarda ve

TYKERB 250 mg Film Tablet
Kısa Ürün Bilgisi Versiyon 09/01.07.08/IPI04

sağlıklı 8 kişiden oluşan kontrol grubunda incelenmiştir. 100 mg’lık tek bir oral dozu izleyen sistemik lapatinib maruziyeti (EAA değeri), orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 85 oranında yükselmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda lapatinib, dikkatli kullanılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

GlaxoSmithKline

Yaş, cinsiyet veya ırkın etkileri:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

TYKERB, günde 30, 60 ve 120 mg/kg’lık oral dozların verildiği gebe sıçanlar ve tavşanlar üzerinde incelenmiştir. Teratojen etki görülmemiştir ancak sıçanlarda, 120 mg/kg/gün’lük maternal yönden toksik dozlarda (insanlarda beklenen klinik maruziyetin 8 katı) lapatinib kullanıldığında minör anormallikler (arteria umblicalis’in sol tarafta bulunması, servikal kaburga ve erken ossifikasyon) ortaya çıkmıştır. Tavşanlarda, 60 ve 120 mg/kg/gün dozlarında lapatinib (insanlarda beklenen klinik maruziyetin sırasıyla % 8 ve % 23’ü) maternal toksisite ile, 120 mg/kg/gün dozunda lapatinib de abort ile ilişkilidir. Maternal toksisite fötal vücut ağırlığında azalma ve minör iskelet değişiklikleri ile ilişkilidir.
Sıçanlardaki bir prenatal ve postnatal gelişme ile ilgili çalışmasında, 60 mg/kg/gün dozunda veya daha yüksek dozlarda (insanlarda beklenen klinik maruziyetin 5 katı) yavruların doğum ve doğumdan sonraki 21. gün arasında hayatta kalma oranları azalmıştır. Bu çalışmada, hiç etki görülmeyen en yüksek doz düzeyi 20 mg/kg/gün’dür.

Karsinojenez, mutajenez, Fertilite yetmezliği

TYKERB ile yapılan 2 yıl süren karsinojenite çalışmaları, devam etmektedir. TYKERB, Çin hamsteri kromozom aberrasyon testi, Ames testi, insan lenfositi kromozom aberrasyon testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozom aberrasyon testi gibi bir dizi teste göre klastojen veya mutajen değildir. Dişi veya erkek sıçanlarda 120 mg/kg/gün’e (dişiler) kadar ve 180 mg/kg/gün’e (erkekler) kadar dozlarda (insanlarda beklenen klinik maruziyetin sırasıyla 8 ve 3 katı) uygulandığında gonad fonksiyonu, çiftleşme veya fertilite üzerinde herhangi bir etkisi görülmemiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.