5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Antineoplastik tedavide kullanılan detoksifıyan ilaçlar ATC kodu: V03AF

UROMITEXAN detoksifıyan bir ilaçtır ve oksazafosforinlerin ürotoksik yan etkilerinden güvenilir bir koruma sağlar.

Etkin madde olan mesna, sentetik bir siilfıdril bileşiği olan sodyum-2-merkapto-etan sulfonat’tır (CıIfNaCfSo). Molekül ağırlığı 164.18’dir.

Gerçekleştirilen yoğun ve geniş farmakolojik ve toksikolojik araştırmalar, mesnanm herhangi bir intrensek farmakodinamiği olmadığını ve toksisitesinin düşük olduğunu göstermiştir. Sistemik olarak uygulanan mesnanm farmakolojik ve toksikolojik açıdan inert olması ve eferent idrar yolları ve mesane üzerindeki mükemmel detoksifıyan etkileri, farmakokinetik özellikleriyle ilişkilidir.

Mesna, fizyolojik sistein-sistin sistemine benzer olarak hızla majör metaboliti olan mesna disülfıt’e (dimesna) okside olur. Mesna disülfıt intravasküler bölümde kalır ve böbrekler tarafından hızla elimine edilir.

Böbreklerde, mesna disülfıt serbest tiyol bileşiğine indirgenir ve kimyasal olarak iirotoksik oksazafosforin metabolitleriyle (akrolein ve 4-hidroksi-ifosfamid ya da 4-hidroksi-siklofosfamid) reaksiyona girerek bu maddeleri detoksifıye eder.

Detoksifıkasyon prosesinde ilk basamak mesnamn 4-hidroksi metabolitine bağlanarak iirotoksik olmayan 4-sülfo-etil-tiyo metabolitini oluşturmasıdır. Mesna aynı zamanda akroleinin çift bağlarını ve diğer iirotoksik metabolitleri de bağlar.

Mesnamn multipl insan ksenograflarında ya da kemirgen tümör modellerinde ifosfomidle kombine olarak kullanıldığı (tek ya da multipl kürler halinde 20 kata kadar oranlarda) intravenöz ya da intraperitoneal olarak yapılan kısıtlı çalışmalarda, antitümör etkinlikte etkileşim gösterilememiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Uygulanabilir değil; UROMITEXAN Ampul intravenöz yoldan kullanılır.

Dağılım:

Mesna, dokulara dağılmaz; uygulama sonrası, oto-oksidasyonla kolayca ve hızla majör metaboliti olan mesna-disülfıt’e (dimesna) dönüşür. Dimesna intravasküler bölümde kalır ve hızla böbreklere taşınır. Böbrek tübüllerinin epitelinde serbest tiyol bileşiklerine indirgenerek idrarda toksik oksazafosforin metabolitleriyle kimyasal olarak reaksiyona girer.

Mesna, %69 ila %75 oranında proteinlere bağlanır.

Biyotransformasvon:

800 mg’lık bir dozun intravenöz yoldan uygulanmasını takiben mesna ve dimesnanın yarı ömürleri sırasıyla 0.36 ve 1.17 saat olarak bildirilmiştir. Mesnamn yarı ömrü, intravenöz uygulamayı oral uygulamanın izlediği durumlarda 1.2 ila 8.3 saat arasına uzar.

Kombine intravenöz ve oral uygulama, intravenöz yoldan uygulamaya göre sistemik maruziyeti arttırır (%150) ve idrarla 24 saatlik dönemde daha sabit bir mesna atılmama neden olur. Kombine intravenöz ve oral uygulamada, uygulanan mesna dozunun, yalnızca intravenöz yolla verildiğindekine göre ihmal edilebilir düzeydeki yaklaşık %5’i, 12-24 saatte atılır. İdrarla atılan mesnamn oranı uygulanan dozdan bağımsızdır.

Oral yoldan uygulanan mesnamn, intravenöz yoldan uygulamaya göre üriner biyoyararlanımı %45 ila 79 arasındadır. Yiyecekle birlikte alınması oral mesnamn üriner biyoyararlanımmı değiştirmez.

Eliminasyon:

Uygulanan dozun idrarla yaklaşık %32’si mesna ve %33’ü dimesna olarak atılır. Plazmada sağlanan mesna düzeyinin büyük bölümü 4 saatte elimine edilmektedir. Mesnamn plazma klerensi 1.23 L/saat/kg’dır.

Kombine intravenöz ve oral uygulama soması mesnamn yaklaşık %18 ila 26’sı idrarda serbest mesna olarak bulunur.

2-4 g/m dozlarında uygulanan ifosfamidin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4-8 saattir. Bu nedenle ürotoksik oksazafosforin metabolitlerinin atılımı sırasında mesanede yeterli mesna düzeylerinin bulunmasını sağlamak için, mesnamn tekrarlayan dozlarda uygulanmasına gerek vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mesna, böbrekler yoluyla hızla atılan ve dokulara dağılmayan ve farmakolojik olarak büyük ölçüde inert ve nontoksik bir tiyol bileşiğidir. Mesnanın detoksifıye edici etkinliği yalnızca idrar yollarıyla ilgilidir ve oksazafosforinlerin antitümöral aktivitesi ya da yan etkileri üzerinde herhangi bir etki göstermez. Yapılan hayvan çalışmalarında, mesnanın mutajenik, karsinojenik veya teratojenik herhangi bir özelliğine rastlanmamıştır.

Tavşanlarda 1000 mg/kg ve sıçanlarda 2000 mg/kg dozlarıyla (insanlarda vücut yüzey alanı başına önerilen intravenöz-oral ya da oral dozların yaklaşık 10 katı) üreme çalışmaları gerçekleştirilmiş ve mesnaya bağlı fetusta bir hasar görülmemiştir.

Fare ve sıçanlarda sırasıyla 6.1 g/kg ve 4.3 g/kg oral dozları letaldir. Bu dozlar, insanlarda vücut yüzey alanı başına önerilen maksimum dozların sırasıyla yaklaşık 15 ve 22 katı yüksek dozlardır. Ölümden önceki semptomlar olarak diyare, tremor, konvülsiyonlar, dispne ve siyanoz görülmüştür.