5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

ATC kodu: NO6AX22 Diğer Antidepresanlar

Etki mekanizması:

Agomelatin bir melatonerjik reseptör agonisti (MT1 ve MT2 reseptörleri) ve 5-HT2C antagonistidir.

Bağlanma çalışmaları agomelatin’in monoamin geri alımı üzerine etkisi olmadığını ve a, P adrenerjik, histaminerjik, kolinerjik, dopaminerjik ve benzodiazepin reseptörlerine afinitesi olmadığını göstermektedir. Hayvan modellerindeki sirkadiyen ritim bozukluklarında, agomelatin, sirkadiyen ritimleri tekrar senkronize eder. Agomelatin, özellikle de frontal kortekste, dopamin ve noradrenalin salımını artırır ancak hücre dışı serotonin seviyeleri üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

Depresyonlu hayvan modelleri (öğrenilmiş çaresizlik testi, umutsuzluk testi, kronik hafif stres) ile birlikte, sirkadyen ritim desenkronizasyon modelleri, stres ve endişe ile ilişkili modellerde agomelatin, antidepresan benzeri etki göstermiştir.

İnsanlarda, VALDOXAN’ın olumlu yönde uyku fazını değiştirme özellikleri bulunmaktadır: ilerleyen uyku fazı indüklemesine, vücut ısısı azalmasına ve melatonin salgılanmasına neden olmaktadır.

Klinik Etkinlik ve Güvenlilik:

VALDOXAN’ın majör depresif hastalıkta etkinlik ve güvenliliği 5800 hastayı içeren bir klinik geliştirme programında araştırılmıştır ve bu hastaların 3900’ünde VALDOXAN kullanılmıştır. Majör depresif epizotları olan hastalar üzerinde VALDOXAN’ın kısa dönem etkilerini araştırmaya yönelik 6 plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır; bunlardan 2’sinde esnek doz, 4’ünde sabit doz kullanılmıştır. Tedavi sonunda, (6 veya 8 hafta) altı kısa dönem çift-kör plasebo kontrollü çalışmanın üçünde agomelatin 25/50 mg anlamlı derecede etkinlik göstermiştir. Agomelatin ile yapılmış sadece bir çalışmada plasebo ile arasında fark gözlemlenmemiştir ve aynı çalışmada etkin kontrol madde fluoksetin ile deneyde sensitivite görülmüştür. Diğer iki çalışmada,

etkin kontrol maddeleri paroksetin ve fluoksetin plaseboya karşı farklılık göstermediği için herhangi bir sonuç elde edilememiştir.

Ayrıca, şiddetli depresyonu olan hastalar (bazal değer HAM-D > 25) ile yapılan tüm pozitif plasebo kontrollü çalışmalarda agomelatinin etkinliği gösterilmiştir. VALDOXAN, plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı ve daha yüksek bir cevap oranı oluşturmuştur.

Antidepresan etkinliğin devamlılığı rölaps önleme çalışmaları ile kanıtlanmıştır. 8/10 hafta süreyle günde bir kez açık etiket VALDOXAN 25-20 mg kullanılması ile akut tedaviye cevap veren hastalar, randomize olarak ikiye ayrılmış ve 6 ay süreyle VALDOXAN 25-50mg veya plasebo kullanımına devam etmiştir. Rölaps görülmesine kadar geçen süre ile ölçülen, primer sonuç olan depresif rölaps üzerinde, günde bir kez alınan VALDOXAN 25-50 mg plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (P=0.0001). Takip eden 6 aylık dönemde çift kör rölaps insidansı VALDOXAN için %22, plasebo için ise %47 idi.

VALDOXAN, sağlıklı gönüllülerde gün içinde uyanıklığı veya hafızayı etkilememektedir. VALDOXAN 25 mg ile tedavi edilen depresyonlu hastalarda REM uyku süresi, REM latensisi veya REM (Hızlı göz hareketleri) etkilenmeden yavaş dalga uykusu artmıştır. VALDOXAN 25 mg uyku başlangıç zamanında ve kalp atım hızında minimum bir artışa neden olmuştur. Tedavinin birinci haftasından itibaren VALDOXAN ile, uyku başlangıcı ve uyku kalitesinde gündüz sersemliği olmaksızın anlamlı bir iyileşme gösterilmiştir.

Hafiflemiş depresyonu olan hastalar üzerinde yapılmış spesifik cinsel işlev bozukluğu karşılaştırma çalışmasında, VALDOXAN venlafaksinden daha az cinsel işlev bozukluğuna neden olmuştur.

Özel bir cinsel deneyim skalasının kullanıldığı plasebo kontrollü çalışmaların toplam analizinde, VALDOXAN’ın cinsel işlev bozukluğu ile ilişkilendirilmediği teyit edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde paroxetin ile karşılaştırıldığında VALDOXAN cinsel fonksiyonu korumuştur.

Klinik çalışmalarda, VALDOXAN’ın vücut ağırlığı, kalp hızı ve kan basıncı üzerinde etkisi nötrdür.

Hafiflemiş depresyonu olan hastalarda yapılmış, ilacı kesme belirti ve bulgu kontrol listesi (DESS) kullanılarak ilacı kesme belirtilerinin değerlendirildiği bir çalışmada, VALDOXAN ile tedaviyi aniden kesmek herhangi bir bırakma sendromuna neden olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

• Emilim:

Oral kullanım sonrasında Agomelatin’in gastrointestinal emilimi yüksek ve hızlıdır (> %80). Mutlak biyoyararlanım düşüktür (terapötik oral dozda yaklaşık < %5) ve bireyler arası farklılık anlamlı düzeydedir. Kadınlarda biyoyararlanım erkeklerle kıyaslandığında artmıştır. Oral konstraseptif kullanımı biyoyararlanımı artırmakta, sigara kullanımı ise düşürmektedir. Doruk plazma konsantrasyonuna agomelatin kullanımını takiben 1-2 saat içinde ulaşılır.

•Dağılım:

Kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 35 litredir.

Plazma proteinlerine bağlanma, konsantrasyondan bağımsız olarak %95’tir ve yaşa veya hastaların böbrek yetmezliğine bağlı olarak değişmez, ancak, karaciğer bozukluğu olan hastalarda serbest agomelatin düzeyi ikiye katlanmaktadır.

•Biyotransformasyon:

Oral kullanımı takiben, agomelatin hızla başlıca hepatik CYP1A2 ile metabolize olur; CYP2C9 ve CYP2C19 izoenzimleri de daha az oranda işe karışır. Başlıca metabolitler, hidroksillenmiş ve demetillenmiş agomelatindir ve bunlar aktif olmayıp hızla konjuge olarak, idrar yoluyla atılır.

•Eliminasyon:

Atılım hızlıdır. Ortalama plazma yarı ömrü 1 ile 2 saat arasındadır. İlacın klirensi yüksektir (yaklaşık 1100 mL/dak) ve esas olarak metaboliktir. Metabolize edilen ilacın atılımı esasen (%80) idrar yoluyladır ve metabolit formdadır. Değişmemiş bileşimin idrar yoluyla atılımı önemsiz miktardadır. Kinetikler tekrarlanan kullanımdan etkilenmez.

•Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralıklarında agomelatin sistemik kullanımı, doz ile orantılı olarak artmaktadır. Daha yüksek dozlarda ilk geçiş doygunluk etkisi oluşmaktadır. Gıda alımı (standart veya çok yağlı yemek) biyoyararlanımı veya emilim hızını değiştirmez. Çok yağlı gıdalar değişkenliği artırmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, farmakokinetik parametrelerde anlamlı değişim gözlemlenmemiştir (n=8, 25 mg tek doz), ancak, bu hasta grubuna ait sınırlı veri olduğundan ciddi veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bakınız bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kronik hafif (Child-Pugh tip A) veya orta (Child-Pugh tip B) düzeyde karaciğer yetmezliği olan sirozlu hastaları içeren spesifik bir çalışmada, agomelatin 25 mg’a maruz kalma, karaciğer yetmezliği olmayan benzer özelliklerdeki (yaş, kilo, sigara kullanımı) gönüllülere göre yükselmiştir (sırasıyla 70 kat ve 140 kat) (bakınız böküm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yüksek dozlarda, tek seferde veya tekrarlayan aralıklarda verilen Agomelatin, fare, sıçan ve maymunlar üzerinde sedatif etki göstermiştir.

Yüksek dozlarda, kemirgenlerde (125 mg/kg/gün) CYP2B’de belirgin indüksiyon ve CYP1A ve CYP3A’da orta indüksiyon vardır, ancak maymunlarda (375 mg/kg/gün) CYP2B ve CYP3A’da indüksiyon zayıftır. Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, kemirgenlerde ve maymunlarda hepatotoksisite gözlemlenmemiştir.

Agomelatin, gebe sıçanlarda plasentaya ve fetusa geçmektedir.

Sıçan ve tavşanlardaki üreme çalışmalarında, agomelatin’in fertilite, embriyofetal gelişim ile pre ve post natal gelişim üzerine etkisi görülmemiştir.

Yapılan bir seri in vitro ve in vivo standart genotoksisite çalışmaları, agomelatin’in mutajenik veya klastojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.

Karsinojenisite çalışmalarında agomelatin, sıçan ve farelerde terapötik dozun en az 110 kat üzerindeki dozlarda, karaciğer tümörleri vakalarında artışa yol açmıştır. Bu etki kemirgenlere has genotoksik olmayan mekanizmalar (enzimatik indüksiyon) ile ilgilidir ve insanlar için geçerli değildir.

Güvenlilik farmakoloji çalışmaları agomelatin’in, hERG akımı (human Ether a-go-go Related Gene) (insan Ether-a-go-go-ilişkili gen) veya köpek Purkinje hücreleri aksiyon potansiyeli üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Agomelatin sıçan ve farelerde 128mg/kg dozlarına kadar konvulzyon oluşturucu bir etki göstermemiştir.