VASDAY 5/5/25 Farmakolojik Özellikleri
Vitalis Firması
Güncelleme : 3 Temmuz 2018
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Beta Blokörler ve Diğer Antihipertansifler ATC kodu: C07FB
Nebivolol
Nebivolol iki enantiomerin, SRRR-nebivolol (veya J-nebivolol) ile RSSS-nebivolol (veya /-nebivolol), bir rasematıdır. Nebivolol iki farmakolojik aktiviteyi birleştirir:
• Kompetitif ve selektif bir beta-reseptör antagonistidir: Bu etki SRRR-enantiomerine (d-enantiomeri) bağlıdır.
• L-arjinin/nitrik oksit yolağı ile etkileşmeye bağlı hafif bir vazodilatör etkiye sahiptir.
Nebivololün tek ve tekrarlanan dozları, istirahatte ve egzersiz sırasında, hem normotansiflerde hem de hipertansif hastalarda, kalp atım hızı ve kan basıncını düşürür. Antihipertansif etki kronik tedavi süresince sürdürülür.
Terapötik dozlarda, nebivololün alfa-adrenerjik antagonistik etkisi yoktur.
Hipertansif hastaların nebivolol ile akut ve kronik tedavisi sırasında sistemik vasküler rezistans azalır. Kalp atım hızı azalmasına rağmen, atım hacmindeki artış nedeni ile dinlenme ve egzersiz sırasındaki kalp debisi korunur. Diğer beta-1 reseptör antagonistleri ile kıyaslandığında bu hemodinamik farklılıkların klinik geçerliliği tam olarak tespit edilmemiştir.
Hipertansif hastalarda nebivolol, endotel disfonksiyonlu hastalarda asetilkoline NO-aracılı vasküler yanıtı arttırır. Hayvanlar üzerindeki in vitro ve in vivo çalışmalar, nebivololün intrinsik sempatomimetik aktivitesinin olmadığını göstermiştir.
Aynı zamanda hayvanlar üzerindeki in vitro ve in vivo çalışmalar, farmakolojik dozlardaki nebivololün membran stabilize edici etkisinin olmadığını göstermiştir.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan araştırmalarda, nebivololün maksimum egzersiz kapasitesi veya dayanıklılık üzerine anlamlı bir etkisi bulunmamıştır.
Amlodipin
Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücre membranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.
Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin angina pektorisi giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarak belirlenmemiştir.
Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.
Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid, tiyazid grubu bir diüretiktir. Tiyazidler, yaklaşık olarak eşdeğer miktarlarda sodyum ve klorür atılımını direkt olarak arttırarak, böbrek tübüllerinde elektrolit geri emilim mekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidin diüretik aktivitesi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini arttırır, aldosteron sekresyonunu arttırır, sonuçta üriner potasyum ve bikarbonat kaybı artar ve serum potasyumu azalır. Hidroklorotiyazidler ile diürez başlangıcı 2 saat içinde ortaya çıkar, doruk etki yaklaşık 4 saat içerisinde görülür ve etki 6-12 saat civarında kalıcı olur.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Nebivolol
Nebivololün her iki enantiomeri de oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. Nebivololün absorpsiyonu yiyeceklerden etkilenmez; nebivolol yemeklerle veya aç karnına alınabilir.
Nebivololün oral biyoyararlanımı metabolizması hızlı olan kişilerde ortalama %12, yavaş olanlarda ise hemen hemen tamdır. Kararlı durumda ve aynı doz düzeyinde, değişmemiş nebivololün doruk plazma konsantrasyonu, metabolizması hızlı olan kişilere oranla metabolizması yavaş olan kişilerde 23 kez daha yüksektir. Değişmemiş ilaç ve aktif metabolitler dikkate alındığında, doruk plazma konsantrasyonlarındaki fark 1,3 ila 1,4 kattır. Metabolizma hızlarındaki varyasyon nedeniyle nebivololün dozu her zaman hastanın bireysel gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır, dolayısıyla metabolizması yavaş olanlar daha düşük dozlara gereksinim duyabilirler.
Plazma konsantrasyonları 1-30 mg arasında doz bağımlıdır. Nebivololün farmakokinetiği yaş ile etkilenmez.
Amlodipin
Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 -12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır.
Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur (% 65-75). Plazma konsantrasyonları uygulanan dozla doğrusal ilişkilidir. Hidroklorotiyazidin absorbsiyonu intestinal geçiş süresine bağlıdır; intestinal geçiş zamanı yavaş olduğunda, örneğin besinlerle alındığında emilim artar. Plazma düzeyleri en az 24 saat boyunca izlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 5,6 ile 14,8 saat arasında değiştiği ve doruk plazma seviyesine dozlamadan sonra 1 ve 5 saat arasında ulaştığı gözlenmiştir.
Dağılım:
Nebivolol
Plazmada, her iki nebivolol enantiomeri başlıca albümine bağlıdır. Plazma proteinlerine bağlanma SRRR-nebivolol için %98,1, RSSS-nebivolol için ise %97,9’dur.
Amlodipin
Amlodipinin dağılım hacmi takriben 21 L/kg’dır.
İn vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97,5’inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid, plazmada proteinlere %68 oranında bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,83 - 1,14 l/kg’dır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçebilir fakat kan-beyin bariyerini geçmez.
Biyotransformasyon:
Nebivolol
Nebivolol, kısmen aktif hidroksi-metabolitlerine olmak üzere ileri derecede metabolize edilir. Nebivolol alisiklik ve aromatik hidroksilasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. Buna ek olarak, N-dealkilasyon ile oluşan hidroksi metabolitleri, glukuronidasyon ile glukuronitlerine dönüşür. Nebivololün aromatik hidroksilasyon ile metabolizması CYP2D6 bağımlı genetik oksidatif polimorfizm gösterir.
Amlodipin
Amlodipinin kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 -8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10’u ile metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid insanlarda çok az metabolize olur. Hidroklorotiyazidin tamamına yakın bir kısmı idrardan değişmemiş olarak atılır.
Eliminasyon:
Nebivolol
Metabolizması hızlı olan kişilerde, nebivolol enantiomerlerinin eliminasyon yarı ömürleri ortalama 10 saattir. Metabolizması yavaş olanlarda ise, bunların yarı ömürleri 3-5 kez daha uzundur. Metabolizması hızlı olan kişilerde, RSSS-enantiomerlerinin plazma düzeyleri SRRR-enantiomerlerinden biraz daha fazladır. Metabolizması yavaş olanlarda bu fark daha büyüktür. Metabolizması hızlı olan kişilerde, her iki enantiomerin hidroksimetabolitlerinin eliminasyon yarı ömürleri ortalama 24 saattir ve metabolizması yavaş olan kişilerde bu süre iki kat daha uzundur.
Bireylerin çoğunda (hızlı metabolize ediciler) kararlı durum plazma düzeylerine, nebivolol ile 24 saat içinde, hidroksimetabolitleri ile ise bir kaç günde ulaşılır.
Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %38’i idrarla, %48’i feçesle atılır. İdrarla değişmemiş nebivolol atılımı dozun %0,5’inden azdır.
Amlodipin
Amlodipinin terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid başlıca renal yol ile atılır. Hidroklorotiyazidin oral alımından 3-6 saat sonra %95’inden fazlası değişmemiş olarak idrarda görünür. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonu artar ve eliminasyon yarılanma ömrü uzundur.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Nebivolol
Nebivolol doğrusal farmakokinetik gösterir. 1-30 mg arasında plazma konsantrasyonları doz orantılıdır.
Amlodipin
Veri mevcut değildir.
Hidroklorotiyazid
Plazma konsantrasyonları uygulanan dozla doğrusal ilişkilidir.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Nebivolol
Veri mevcut değildir.
Amlodipin
Yaşlı hastalarda kullanımı:
Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hasta grubu için beklenildiği gibi olmuştur.
Hepatik yetmezlik:
Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin kullanımına dair oldukça sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetmezliği olan hastalar daha uzun bir yarılanma ömrü ve EAA’da yaklaşık %40-60 oranında artış ile sonuçlanabilen düşük amlodipin klerensine sahiptir.
Hidroklorotiyazid Veri mevcut değildir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Nebivolol
Klinik öncesi veriler, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel konvansiyel çalışmalar bazında insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Amlodipin
Karsinojenez:
İki yıl boyunca günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek
konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir.
Mutajenite:
Mutajenite çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.
Fertilite bozuklukları:
Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg’ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazında insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatitlerin ve sertoli hücrelerinin sayısında azalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalma gözlenmiştir.
*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.
Hidroklorotiyazid
Fare ve sıçanlarla yapılan, Ulusal Toksikoloji Programı gözetimindeki iki yıllık çalışmalarda hidroklorotiyazidin, dişi farelerde yaklaşık 600 mg/kg/gün dozuna kadar, erkek fare ve dişi sıçanlarda yaklaşık 100 mg/kg/gün dozuna kadar karsinojenik etki gösterdiğine dair kanıta rastlanmamıştır. Bununla birlikte Ulusal Toksikoloji Programı, kesin olmamakla birlikte erkek farelerde hepatokarsinojenisiteye dair kanıt bulmuştur.
Hidroklorotiyazid, Salmonella typhimurium suşlarının in vitro Ames mutajenite testlerinde, Çin hamsterı ovaryumunda kromozomal aberasyon testinde ve fare germinal hücre kromozomları, Çin hamsterı kemik iliği kromozomları ve cinsiyete bağlı Drosophilla letal geni kullanılarak yapılan in vivo testlerde genotoksik bulunmamıştır. Sadece 43-1300 pg/mL hidroklorotiyazid kullanılarak yapılan in vitro Çin hamsterı ovaryumu (klastojenite) ve fare lenfoma hücresi (mutajenite) testlerinde ve Aspergillus nidulans ayrılmama testinde pozitif sonuçlar gözlenmiştir.