5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC08

Etki Mekanizması

• Panitumumab insan epidermal büyüme faktör reseptörünün (Epidermal Growth Factor

Receptor, EGFR) ligand bağlayıcı birimine bağlanır ve bilinen tüm EGFR ligandları ile indüklenen reseptör otofosforilasyonunu yarışmalı olarak inhibe eder.

• Hayvan çalışmalarında, kemoterapi, radyasyon veya diğer hedeflenmiş terapötik

ajanlara VECTİBİX’in ilave edilmesi, tek başma kemoterapi veya hedeflenmiş terapötik ajanlar ile karşılaştırıldığında antitümör etkilerinde artışla sonuçlanmıştır.

• KRAS geni, sinyal transdüksiyonuna dahil olan küçük GTP-bağlayıcı protein kodlar.

EGFR’den gelen uyarı da dahil olmak üzere çeşitli uyarılar KRAS’ı aktive eder ve bu sonuçta hücre proliferasyonu, hücre sağkalımı ve anjiyogenezisini desteklemek üzere diğer intraselüler proteinleri uyarır.

• KRAS geninde aktive edici mutasyonlar çeşitli insan tümörlerinde sıklıkla ortaya

çıkmakta ve hem onkogenezisi hem de tümör progresyonunu etkilemektedirler.

immünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi immünojenisite açısından potansiyel söz konusudur. VECTİBİX’in immünoj eni sitesi iki farklı tarama immünoassayi kullanılarak anti-panitumumab antikorlarının bağlanmasını tespit etmek için değerlendirilmiştir: asit ayrışma köprüleme enzim bağlı immünosorbant assay (Enzyme-linked immunosorbant assay, ELİSA) ve Biacore® biyosensör immünoassay. Serumları herhangi bir tarama immünassayinde pozitif test edilen hastalar için, nötralizan antikorları tespit etmek üzere in vitro biyolojik analiz yapılmıştır.

Monoterapi olarak

• Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi ve transituvar pozitif hastalar hariç), asit

ayrışma ELİSA ile <%1 ve Biacore analizi ile %3.8 olarak tespit edilmiştir..

• Nötralizan antikorların oranı (doz öncesi ve transituvar pozitif hastalar hariç) <%1 ’dir.

• VECTİBİX’e antikor gelişen hastalarda değişen farmakokinetik veya toksisite

profillerine ilişkin kanıt mevcut değildir.

İrinotekan -veva oksaliplatin- bazlı kemoterapi ile kombine kullanıldığında

• Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi pozitif hastalar hariç) asit ayrışma ELİSA ile tespit edildiği üzere %1.0 ve Biacore analizi ile tespit edildiği üzere <%1 ’dir.

• Nötralizan antikorların insidansı (doz öncesi pozitif hastalar hariç) <%l’dir.

VECTİBİX antikorları açısından pozitif test edilen hastalarda değişmiş güvenlilik profiline ilişkin kanıt bulunmamıştır.

Antikor oluşumunun tespit edilmesi, büyük oranda analizin hassasiyetine ve özgünlüğüne bağlıdır. Buna ek olarak, analizde gözlenen antikor (nötralizan antikor dahil) pozitifliği insidansı analiz yöntemi, numunenin işlenmesi, numune alma zamanı, eşzamanlı ilaçlar ve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, panitumumaba antikor oranının diğer ürünlere karşı gelişen antikor oranlan ile karşılaştınlması yanıltıcı olabilir.

Klinik Veriler

Monoterapi olarak

VECTİBİX’in etkililiği, primer sonlanım noktası olarak Progresyonsuz Sağkalım (PFS) ve sekonder sonlanım noktalan olarak yanıt oranı ile genel sağkalımı içeren 463 mKRK’li hastada yapılan randomize, kontrollü bir araştırmada değerlendirilmiştir.

• En iyi destekleyici bakıma (BSC) randomize edilmiş hastalara kıyasla, panitumumaba randomize edilmiş hastalar için hastalık progresyonu ve ölüm oranı %46 azalmıştır.

• VECTİBİX artı BSC kolunda hastaların %10’u [%95 GA: 6, 14] ve tek başma BSC

kolundaki hastaların %0’ı objektif yanıta sahipken, sırasıyla hastaların %28’i ve % 10’unda stabil hastalık elde edilmiştir.

• Tek başma BSC’de progresyonu takiben VECTİBİX kullanan hastalarda yanıt oranı

%11.4’tür (%95 GA: 7.1, 17.0).

• Genel sağkalım açısından kollar arasında farklılıklar gözlenmemiştir. Çapraz geçişin

oranı (%76) ve zamanlaması (medyan = 8.4 hafta), tedavinin genel sağkalım üzerindeki etkisini göstermeyi zorlaştırmıştır.

Klinik etkililik, yukarıda tanımlanan randomize kontrollü araştırmanın prospektif olarak tanımlanmış analizinde tümör dokusunda KRAS mutasyonel durumuna göre değerlendirilmiştir.

• PFS için risk oranı wild-type KRAS mKRK’li hastalarda 0.45 (%95 GA: 0.34-0.59) ve mutant KRAS mKRK’li hastalarda 0.99’dur (%95 GA: 0.73-1.36).

• Planlanmamış değerlendirmelerden potansiyel bias açısından düzeltme yapılan bir analizinde PFS için risk oranı wild-type KRAS mKRK grubunda panitumumab lehine 0.49 (%95 GA: 0.37-0.65) ve mutant KRAS mKRK grubunda 1.07’dir (%95 GA: 0.77

1.48).

• Panitumumaba randomize edilen hastalar için, mutant hastalar ile karşılaştırıldığında wild-type KRAS mKRK hastalardaki objektif yanıt oranı (merkezi inceleme) %0’a karşı %17’dir. Stabil hastalık oranları ise, panitumumab kolunda mutant hastalar ile karşılaştırıldığında wild-type KRAS mKRK hastalarda %12’ye karşı %34; BSC kolunda ise %8’e karşı %12 olarak görülmüştür.

• KRAS mutasyon durumuna göre genel sağkalımda (OS) tedavi farklılığı gözlenmemiştir.

• BSC kolunda progresyondan sonra VECTİBİX kullanan wild-type KRAS mKRK’li hastalardaki yanıt oranı %22’dir (%95 GA: 14.0, 31.9).

Haftada bir kez 2.5 mg/kg’lık dozda monoterapi olarak panitumumab kullanılan açık etiketli bir çalışmada daha önce floropirimidin, oksaliplatin ve irinotekan ile tedavinin başarısız olduğu mKRK’li hasta alt grubunda (N = 65) anti-tümör aktivite kanıtlanmıştır.

Oksaliplatin içeren Kemoterapi ile Kombinasyon halinde

Oksaliplatin, 5-florourasil (5-FU) ve lökovorin (FOLFOX) ile kombinasyon halinde VECTİBİX’in etkililiği, primer sonlanım noktası progresyonsuz sağkalım (PFS) olan mKRK’li 1183 hastadanın dahil olduğu randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Diğer ana sonlanım noktaları, genel sağkalım (OS), objektif yanıt oranı (ORR), yanıta kadar geçen süre, progresyona kadar geçen süre (TTP) ve yanıt süresini içermiştir.

Wild-type KRAS mKRK’li hastalarda (N = 656)

• Hesaplanmış medyan PFS, panitumumab artı FOLFOX kolunda 9.6 ay (%95 GA: 9.2,

11.1), FOLFOX kolunda ise 8.0 ay (%95 GA: 7.5, 9.3) olup, mutlak fark 1.6 aydır. PFS, FOLFOX koluna kıyasla panitumumab artı FOLFOX kolunda anlamlı olarak iyileşmiştir (p-değeri = 0.023). Hesaplanmış risk oranı, panitumumab artı FOLFOX kolu lehine 0.798’dir (%95 GA: 0.656, 0.971). On ikinci (12.) aydaki PFS oranı (%95 GA) panitumumab artı FOLFOX kolunda %45 (%39, %51), tek başına FOLFOX kolunda ise %33 (%28, %39) olarak hesaplanmıştır

• Hesaplanmış medyan OS panitumumab artı FOLFOX kolunda 23.9 ay (%95 GA: 20.3,

28.3), FOLFOX kolunda ise 19.7 ay (%95 GA: 17.6, 22.6) olup, mutlak fark 4.2 aydır. Farklılık istatistiksel anlam kazanamamıştır (p = 0.0723). Risk oranı panitumumab artı FOLFOX kolu lehine 0.825’tir (%95 GA: 0.669, 1.018). Yirmi dördüncü (24.) ayda OS oranı, panitumumab artı FOLFOX kolunda %49 (%43, %55), FOLFOX kolunda ise %40 (%35, %46) olarak hesaplanmıştır.

• Panitumumab artı FOLFOX kolunda 173 (%53) hastaya FOLFOX kolunda ise 205 (%62) hastaya sonradan tekrar kemoterapi (irinotekan, oksaliplatin veya floropirimidin) verilmiştir. Müteakip anti-EGFR tedavisi panitumumab artı FOLFOX kolundaki 26 hasta (%8) ve tek başma FOLFOX kolundaki 59 (%18) hasta tarafından alınmıştır. İzleyen kemoterapiye kadar geçen medyan süre panitumumab artı FOLFOX kolunda 10.5 ay ve tek başma FOLFOX kolunda 9.7 aydır. Anti-EGFR tedavisine kadar geçen medyan süre 17.9 ay (panitumumab artı FOLFOX) ve 10.8 aydır (FOLFOX). İzleyen anti-EGFR tedavisi veya kemoterapinin hesaplanmış OS üzerindeki rolü bilinmemektedir.

• Bir ikincil sonlanım noktası da olan objektif tümör yanıtı, panitumumab artı FOLFOX

kolunda 175 (%55) (%95 GA: %50, %61) hastada, FOLFOX kolunda ise 154 (%48) (%95 GA: %42, %53) hastada mevcuttur. İhtimaller oranı panitumumab artı FOLFOX

kolu lehine 1.35’tir (%95 GA: 0.98, 1.87). Stabil hastalık panitumumab artı FOLFOX kolunda 95 (%30) hastada ve tek başına FOLFOX kolunda 117 (%36) hastada görülmüştür.

• Yanıt veren hastalar için yanıta kadar geçen süre açısından hesaplanmış ortalama (SD) 2.7 (1.3) aya (tek başma FOLFOX) karşı 2.3 (0.9) (panitumumab artı FOLFOX) aydır. Yanıt süresi, FOLFOX koluna kıyasla (medyan 8.8 ay [%95 GA: 7.8, 9.7]) panitumumab artı FOLFOX kolunda daha uzundur (medyan 11.1 ay [%95 GA: 9.5,

13.0]). Hastalık progresyonuna kadar geçen süre de panitumumab artı FOLFOX kolu lehine olarak, FOLFOX koluna kıyasla (medyan 9.2 ay [%95 GA 7.7, 9.9] panitumumab artı FOLFOX kolunda daha uzundur (medyan 10.8 ay [%95 GA 9.4,

12.4]).

• Yapılan bir kovaryat analiz ile, ECOG 2 performans skorlu hastalarda (n = 40) panitumumab artı FOLFOX kolunda (7.0 ay), FOLFOX kolundan (11.7 ay) daha kısa medyan OS gözlenmiştir (risk oranı 1.834; %95 GA: 0.896, 3.753; p = 0.0937). ECOG performans durumu 0 veya 1 olan hastalarda (n = 616) medyan O S, panitumumab artı FOLFOX kolunda 25.8 ay ve FOLFOX kolunda ise 20.7 aydır (risk oranı 0.767; %95 GA: 0.616; 0.955, p = 0.0176).

Mutant KRAS’lı mKRK hastalannda (N = 440), PFS FOLFOX kullanan hastalara kıyasla (8.8 ay; %95 GA: 7.7, 9.4) FOLFOX ile kombine VECTİBİX kullanan hastalarda (7.3 ay; %95 GA: 6.3, 8.0) daha düşüktür. OS FOLFOX kullanan hastalara kıyasla (19.3 ay; %95 GA:

16.5, 21.8) FOLFOX ile kombine VECTİBİX kullanan hastalarda (15.5 ay; %95 GA: 13.1, 17.6) daha kısadır (Bkz: Kontrendikasyonlar).

İrinotekan içeren Kemoterapi ile Kombinasyon halinde

İrinotekan, 5-florourasil (5-FU) ve lökovorin (FOLFİRİ) ile kombine VECTİBİX’in etkililiği, primer sonlanım noktalan genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) olmak üzere 1186 mKRK’li hastada yapılan randomize, kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Diğer temel sonlanım noktaları, objektif yanıt oranı (ORR), yanıta kadar geçen süre, progresyona kadar geçen süre (TTP) ve yanıt süresini içermiştir.

Wild-type KRAS’lı mKRK hastalarında (N = 597)

• PFS’de panitumumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterilmiştir (p =

0.0036). Hesaplanmış medyan PFS süreleri panitumumab artı FOLFİRİ kolunda 5.9 ay (%95 GA: 5.5, 6.7), FOLFİRİ kolunda ise 3.9 ay (%95 GA: 3.7, 5.3) olup, mutlak fark 2.0 aydır. Risk oranı panitumumab artı FOLFİRİ kolu lehine 0.732’dir (%95 GA: 0.593, 0.903). Altıncı (6.) ayda hesaplanmış PFS oranı (%95 GA) panitumumab artı FOLFİRİ kolunda %56 (%49, %62), FOLFİRİ kolunda ise %41 (%34, %47)’dir.

• Hesaplanmış medyan OS panitumumab artı FOLFİRİ kolunda 14.5 ay (%95 GA: 13.0,

16.0), FOLFİRİ kolunda ise 12.5 ay (%95 GA: 11.2, 14.2) olup, mutlak fark 2.0 aydır. OS farklılığı istatistiksel anlama ulaşmamıştır (p = 0.1154). Risk oranı panitumumab artı FOLFİRİ kolu lehine 0.854’tür (%95 GA: 0.702, 1.039). On ikinci (12.) ayda hesaplanmış OS oranı (%95 GA) panitumumab artı FOLFİRİ kolunda %59 (%53, %64), FOLFİRİ kolunda ise %53 (%47, %59)’tür. On sekizinci (18.) ayda hesaplanmış

OS oranı (%95 GA), panitumumab artı FOLFİRİ kolunda %40 (%35, %46) FOLFİRİ kolunda ise %33’tür (%27, %39).

• İzleyen kemoterapi (irinotekan, oksaliplatin veya floropirimidin) panitumumab artı FOLFİRİ kolundaki 142 hastaya (%47), FOLFİRİ kolunda ise 142 hastaya (%48) verilmiştir. Panitumumab artı FOLFİRİ kolundaki 31 hasta (%10) ve FOLFİRİ kolundaki 90 (%31) hasta tarafından sonradan anti EGFR alınmıştır. İzleyen kemoterapiye kadar geçen medyan süre panitumumab artı FOLFİRİ kolunda 9.9 ay, FOLFİRİ kolunda ise 7.6 aydır. Anti-EGFR tedavisine kadar geçen medyan süre 11.8 ay (panitumumab artı FOLFİRİ) ve 7.6 aydır (tek başma FOLFİRİ). İzleyen anti-EGFR tedavisi veya kemoterapinin hesaplanmış OS tedavi etkisindeki rolü bilinmemektedir.

• Objektif yanıt oranı panitumumab artı FOLFİRİ kullanan hastalar için %35, FOLFİRİ

kullanan hastalar için ise %10’dur (tüm kısmi yanıtlar). Objektif yanıt için ihtimaller oranı panitumumab artı FOLFİRİ kolu lehine 5.33’tür (%95 GA: 3.21, 8.60). Stabil hastalık panitumumab artı FOLFİRİ kolunda 116 (%39) hastada, FOLFİRİ kolunda ise 156 (%55) hastada görülmüştür.

• Yanıt veren hastalar için yanıta kadar geçen süre açısından hesaplanmış ortalama (SD)

3.3 (1.4) aya (FOLFİRİ) karşı 2.8 (1.6) aydır (panitumumab artı FOLFİRİ). Yanıt süresi FOLFİRİ koluna kıyasla (medyan 6.6 ay [%95 GA: 5.7, 10.4]) panitumumab artı FOLFİRİ kolunda daha uzundur (medyan 7.6 ay [%95 GA: 6.7, 9.4]). Progresyona kadar geçen süre de panitumumab artı FOLFİRİ kolu lehine, FOLFİRİ koluna kıyasla (medyan 5.3 ay [%95 GA 3.9, 5.7]; risk oranı 0.683) panitumumab artı FOLFİRİ kolunda daha uzundur (medyan 7.3 ay [%95 GA 5.9, 7.5]).

• Araştırma ile ilgili kovaryat analizinde, ECOG performans durumundan bağımsız

olarak, FOLFİRİ koluna kıyasla panitumumab artı FOLFİRİ kolunda daha uzun meydan OS gözlenmiştir (ECOG 0 veya 1: 12.8 aya karşı 14.7 ay, risk oranı 0.839; %95 GA:

0.685, 1027; p = 0.0885; ECOG 2: 4.8 aya karşı 5.7 ay, risk oranı 1.135; %95 GA:

0.512, 2.517; p = 0.7549).

Panitumumab hastalarının %18’i (N = 115) daha önce bevacizumab tedavisine maruz

kalmıştır. PFS ve Yanıt Oranı daha önce bevacizumab kullanmayanlar ile benzerdir.

Mutant KRAS’lı mKRK hastalarında (N = 486), tedavi kollan arasında PFS (HR (%95 GA):

0.85 (0.68, 1.06)) ve OS (HR (%95 GA): 0.94 (0.76, 1.15)) açısından anlamlı bir farklılık

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tek ajan olarak uygulanan panitumumab doğrusal olmayan farmakokinetik sergiler.

Tüm klinik araştırmalarda, VECTİBİX (panitumumab) intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Buna bağlı olarak, panitumumab sistemik dolaşımda %100 mevcuttur.

1 saatlik infüzyonlar halinde tek doz panitumumab uygulamalarını takiben, konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (AUC) doz ile orantılı düzeyden daha fazla artmıştır. Bununla birlikte, 2 mg/kg’ın üzerindeki dozlarda panitumumabın AUC’si yaklaşık olarak doz orantılı şekilde artmıştır.

2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takiben panitumumab konsantrasyonlan, üçüncü infüzyon itibariyle sırasıyla 213 ± 59 mcg/ml, 39 ± 14 mcg/ml ve 1.306 ± 374 mcg.gün/mlTik pik konsantrasyonlar, dip konsantrasyonlar ve doz uygulama aralığında AUC değerleri ile kararlı durum düzeylerine erişmiştir.

Dağılım

İntravenöz infüzyondan sonra, serum panitumumab bi-eksponensiyal olarak azalmış olup, en iyi 2 kompartmanlı bir modelle tanımlanmıştır: merkezi ve periferal kompartmanlar. Kompartmanlı analiz, dağılım hacminin merkezi kompartman için plazma hacmine yaklaştığını (42 ml/kg) ve periferal kompartman için yaklaşık 26 ml/kg olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon

Panitumumab ile biyotransformasyon çalışmaları yürütülmemiştir. Tamamen insan monoklonal IgG2 antikoru olan panitumumabın küçük peptidlere ve ayrı ayrı amino asitler için normal katabolik degredasyondan geçmesi beklenmektedir.

Eliminasyon

Panitumumab eliminasyonunun iki yolak aracılığıyla gerçekleştiği varsayılmaktadır: (1) endojen immünoglobulinler için ortak yolak olan retiküloendotelyal sistem (RES) ve (2) EGF reseptörü (EGFR) aracılığıyla. Hücre yüzeyi EGFR’ye bağlı panitumumab internalize edilebileceğinden ve degrede olabileceğinden, doğrusal olmayan klerens muhtemelen panitumumabın EGFR’ye doyurulabilir bağlanması ile ilişkilidir.

2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takiben, eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7.5 gündür (aralık: 3.6 ila 10.9 gün).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Araştırılan geniş klinik doz aralığında (0.75 ila 9 mg/kg), panitumumab doğrusal olmayan bir eliminasyon farmakokinetiği sergilemiştir; zamana göre ortalaması alınmış klerens (dozun konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alana (AUC) bölünmesi ile hesaplanan) artan dozla birlikte azalmıştır. >2 mg/kg’hk dozlarda zamana göre ortalaması alınmış panitumumab

klerensi, görece sabit kalır, çünkü daha yüksek dozlarda doğrusal olmayan klerens yolağı doygundur ve nispeten önemsiz hale gelerek, genel klerens prosesinin başlıca doğrusal yolakla yönetilmesine izin verir. Panitumumab klerensi görece sabit olduğunda, panitumumaba maruziyet (AUC) doz ile orantılı şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Panitumumab farmakokinetiğinde seçili kovaryatların potansiyel etkisini araştırmak üzere popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Yaş (21-88 yaş), cinsiyet, ırk (%15 beyaz ırk olmayan), böbrek fonksiyon, karaciğer fonksiyon bozukluğu, kemoterapötik ajanlar ve tümör hücrelerinde EGFR membran boyama yoğunluğu (1+, 2+, 3+) panitumumab farmakokinetiği üzerinde belirgin etkiye sahip değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoienez

VECTİBİX’in karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Mutaienez

VECTİBİX’in mutajenik potansiyeli invitro ve invivo olarak değerlendirilmemiştir.

Fertilite Bozukluğu

Erkek fertilitesi üzerine formal çalışmalar yürütülmemiştir; bununla birlikte 26 hafta boyunca insan dozunun 5 katına kadar değişen dozlarda VECTİBİX uygulanan sinomolgus maymunlarında erkek üreme organlarının mikroskobik değerlendirmesi, kontrol erkek maymunlarına kıyasla farklılık göstermemiştir. Dişi sinomolgus maymunlarda yürütülen fertilite çalışmaları, VECTİBİX’in bir kadının VECTİBİX kullanırken gebe kalma yeteneğini etkileyebilecek sekonder etkiler ortaya koyabileceğini göstermiştir.