5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojide kullanılan antineovasküler ajanlar ATC kodu: S01LA01

Verteporfin, benzoporfirin türevi monoasit (BPD-MA) olarak tanımlanmış olup; BPD-MAc ve BPD-MAd aktif regioizomerlerinin eşit olarak 1:1 oranında karışımından oluşur. Işık ile aktive olan bir ilaç olarak (fotosensitiser) kullanılmaktadır. Regioizomerlerin benzer fotodinamik özelliklere sahip olduğu bildirilmiştir.

Verteporfinin klinik olarak önerilen dozu sitotoksik değildir. Yalnızca oksijen varlığında ışık ile aktive edildiği zaman sitotoksik ajanlar meydana gelir. Enerji porfirin tarafından absorbe edildiği zaman oksijene transfer edilir, yüksek reaktiviteye sahip kısa ömürlü singlet oksijen meydana gelir. Singlet oksijen difüzyon aralığında, lokal vasküler oklüzyona, hücre hasarına yol açarak biyolojik yapılara zarar verir ve belli koşullarda hücre ölümüne yol açar.

Verteporfinin koroidal neovaskülatür endotelini içine alan hızlı proliferasyon yapıcı hücreler tarafından selektif ve hızlı alımı ve retansİyonunda, lokal ışığa maruziyete ilaveten, fotodinamik tedavi (PDT)’nin verteporfin kullanılarak sağlanan selektivitesi de temel teşkil eder.

Baskın klasik subfoveal KNV İle ortaya çıkan vaşa bağlı makula dejenerasyonu:

VISUDYNE BPD OCR 002 A ve B (Fotodinamik Tedavi [TAB] ile Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu Tedavisi A ve B) adlı iki randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli çalışmada araştırılmıştır. Çalışmalara toplam 609 hasta alınmıştır (402 VISUDYNE, 207 plasebo). Burada hedef, YİMD’ye bağlı subfoveal koroidal neovaskülarizasyonu (KNV) olan hastalarda görme keskinliği azalmasının durdurulmasında verteporfin ile fotodinamik tedavinin (PDT) uzun vadeli etkililik ve güvenliliğinin gösterilmesidir.

İlacın primer etkililiğinin saptanmasında, 3 sıradan daha az (15 harften az) görme keskinliği kaybı yaşayan hastaların oranı dikkate alınmıştır. Görme keskinliği, tedavi başlangıcında ve 12 ay sonunda ETDRS tablosu ile ölçülmüştür.

Çalışmaya 50 yaşm üzerinde, YİMD’ye bağlı klasik komponentli ve subfoveal KNV’si olan, klasik ve okült lezyon alanları total lezyon alanının en az %50’sini oluşturan, tüm lezyon alanının en geniş çapı (GLD) 9 MPS’dan (Macular Photocoaculation Study-Disk alanı) küçük, en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 34 ila 73 harf arasında olan hastalar alınmıştır.

Çalışmalarda, 12. ay sonunda tedavi gruplan arasında VISUDYNE lehine % 15’lik bir fark saptanmıştır (VISUDYNE grubu % 61; plasebo grubu % 46; p <0.001, ITT analizi). Bu fark, 24 ay sonunda da aynı kalmıştır (VISUDYNE grubu % 53; plasebo grubu % 38 p <0.001).

Açık etiketli, kontrolsüz (TAP A+B uzatma çalışması) çalışmaya dahil olan, 24 aydan sonra VISUDYNE tedavisi almaya devam eden hastalar takip edilmiş ve uzatma çalışmasında güvenlilik konusunda farklı bir sonuç elde edilmemiştir.

Tüm lezyon tiplerinde yapılan TAP çalışmasında, yıllık ortalama tedavi sayısı tanıdan sonraki ilk yıl 3.5, randomize plasebo-kontrollü faz için ikinci yılda 2.4, üçüncü yıl 1.3, dördüncü yıl

0.4 ve açık-etiketli uzatma fazı için beşinci yılda 0.1’dir.

Klasik komponenti olmayan okült subfoveal KNV ile ortaya çıkan vasa bağlı makula
dejenerasyonu:

Klasik komponenti olmayan okült subfoveal KNV ile karakterize YİMD’si olan hastalarda, BPD OCR 003 YİMD (Fotodinamik Terapide Verteporfin-YİMD [VIP-AMD] ve BPD OCR 013 (Okült Koroidal Neovaskülarizasyonda VISUDYNE [VIO]) adlı randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli, 24 aylık iki çalışma gerçekleştirilmiştir.

Çalışmalardan birine (BPD OCR 003 YİMD) görme keskinliği skoru >50 harf (20/100) olan ve klasik komponenti bulunmayan okült subfoveal KNV’sİ olan hastalar ya da görme keskinliği skoru >70 harf (20/40) olan ve klasik komponenti bulunan KNV’si olan 339 hasta (225 Verteporfin, 114 plasebo) dahil edilmiştir. 24. ayda plasebo ile karşılaştınldığında görme keskinliğindeki azalmanın durdurulması açısından VISUDYNE lehine %12.9’luk istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmiştir (%46.2’ye karşılık %33.3; p= 0.023).

BPD OCR 013 çalışmasına, görme keskinliği skoru 73-74 harf (20/40 - 20/200) olan ve klasik komponenti olmayan okült subfoveal KNV’si bulunan hastalar dahil edilmiştir; lezyonlan >4 MPS disk alanı olan hastalann başlangıç görme keskinliği <65 harftir (<20/50). Bu çalışmaya 364 hasta (244 verteporfin, 120 plasebo) kaydedilmiştir. Birincil etkililik parametresi 12. ayda 15’ten daha az harfe eşdeğer görme keskinliği kaybetmiş hastalann oranıdır. Çalışma 12. ayda %62.7’ye karşılık %55.0, p- 0.158 ya da 24. ayda %53.3’e karşılık %47.5, p = 0.300 birincil etkinlik parametresi ile ilgili istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar göstermemiştir.

Patolojik mivopi:

Patolojik miyopiye bağlı subfoveal koroidal neovaskülarizasyonu olan hastalarda randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli bir çalışma olan BPD OCR 003 PM (Fotodinamik Terapide Verteporfın-Patolojik Miyopi [VIP-PM]) yürütülmüştür. Çalışmaya toplam 120 hasta (81 VISUDYNE, 39 plasebo) alınmıştır. Pozoloji ve tekrar tedavi kriterleri YİMD çalışmalanndakinin aynısıdır.

Primer etkililik kriteri (3 sıradan az görme keskinliği kaybı yaşayan hastalann oranı) dikkate alındığında, VISUDYNE tedavisi gören hastalar ile plasebo grubu arasında % 20’lik bir fark saptanmıştır (VISUDYNE grubu %
86, plasebo grubu % 67, p = 0.011). VISUDYNE ile tedavi edilmiş 26 hasta (%32) ve plasebo ile tedavi edilmiş 6 hasta (%15) 1 satırdan daha fazla görme keskinliği kazanmıştır.

24 ayda 3 sıradan az görme keskinliği kaybı olan VISUDYNE hastalannın oram % 79’dur ve plasebo hastalarının oranı ise % 7 farklı olup % 72’dir (p-0.381). Açık etiketli, kontrolsüz (VIP-PM uzatma çalışması) çalışmaya dahil olan, 24 aydan sonra VISUDYNE tedavisi almaya devam eden hastalar takip edilmiş ve uzatma çalışmasında güvenlilik konusunda farklı bir sonuç elde edilmemiştir.

Patolojik miyopi için yapılan VIP-PM çalışmasında, yıllık ortalama tedavi sayısı tanıdan sonraki ilk yıl 3.5, randomize plasebo-kontrollü faz için ikinci yılda 1.8, üçüncü yıl 0.4, dördüncü yıl 0.2 ve açık-etiketli uzatma fazı için beşinci yılda 0.1 ‘dir.

Olası oküler histonlazmozis:

Oküler histoplazmozis sendromuna bağlı KNV’si olan hastalarda bir açık etiketli çalışma olan BPD OCR 004 (Oküler Histoplazmoziste Visudyne [VOH]) yürütülmüştür. Çalışmada toplam 26 hasta VİSUDYNE ile tedavi edilmiştir. Pozoloji ve tedavi tekrarlan YİMD çalışmalan ile aynıdır. VİSUDYNE tedavisinden sonra 24 aylık takibi takiben hastalann %46’sında başlangıca göre görme keskinliği skorlannda 7 ya da daha fazla harf iyileşme ve hastaların %36’sında 15 ya da daha fazla harf iyileşme görülmüştür.

24. aydan itibaren takip edilen ve kontrolsüz, açık etiketli bir uzatma çalışmasında (VOH uzatma çalışması) gerektikçe VİSUDYNE tedavisi alan hastalardan elde edilen veriler, 24.

ayda elde edilen görme sonuçlarının 48. aya kadar sürdürülebileceğine işaret etmektedir. Uzatma çalışmasında ilave güvenlilik endişeleri belirlenmemiştir.

VOH çalışmasında olası oküler histoplazmoziste, yıl başına ortalama tedavi sayısı tanıdan sonraki ilk yılda 2.9, ikinci yılda 1.2, üçüncü yılda 0.2, dördüncü yılda 0.1 olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Verteporfinin iki regioizomeri, benzer dağılım ve eliminasyon özellikleri göstermektedir ve dolayısıyla farmakokinetik bakış açısından her iki izomer bütün halinde verteporfin olarak kabul edilmektedir.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Hedef popülasyonda 6 ve 12 mg/m2 vücut yüzeyi alanı dozunun 10 dakika süreli infüzyonundan sonra Cmax sırasıyla 1.5 ve 3.5 mikrogram/mL olmuştur. 3-14 mg/m2 doz aralığında 10 dakika süreli infüzyonun ardından kararlı durumda dağılım hacmi yaklaşık 0.60 L/kg ve klirens yaklaşık 101 ml/h/kg olarak bildirilmiştir. Herbir VİSUDYNE dozu uygulaması için, Cmax plazma konsantrasyonlarında (infüzyonun bitişinden hemen sonra) ve ışık uygulama zamanında bireyler arası maksimum 2 katı bir değişkenlik bulunmuştur.

İnsan plazmasında verteporfinin %90’ı plazma lipoprotein fraksiyonlarına, %
6’sı ise albümine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Verteporfinin ester grubu plazma esterazlan ve hepatik esterazlar İle hidrolize olarak benzoporfirin türevi diasit (BPD-DA) oluşumuna yol açar. BPD-DA ışığa duyarlılaştırıcı bir madde olmakla birlikte sistemik maruziyeti düşüktür (verteporfine maruziyet % 5-10 olup, ilacın büyük kısmının değişmeden atıldığını gösterir). İn vitro
çalışmalar sitokrom P450 enzimleri tarafından gerçekleştirilen oksidatif metabolizmanın kayda değer bir bağlantı göstermediğini ortaya koymuştur.

Eliminasyon:

İntravenöz infüzyonu takiben, verteporfin bi-eksponansiyel eliminasyon kinetiği gösterir.

Verteporfin için plazma eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 5-6 saattir.

Verteporfin ve BPD-DA’nın insan idrarında birlikte atılmasının % l’den az olması, safra ile atıldığım düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Maruziyet süresi ve maksimum plazma konsantrasyonu 6 ve 20 mg/m2 arasındaki doz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriatrik popülasyon (65 yas ve üzeri)

Verteporfinin Cmax değerleri yaşlılarda genç sağlıklı gönüllülerde gözlenenden biraz daha yüksektir (6 mg/m2 önerilen doz için % 26) ve daha fazla maruziyete neden olabilir. Hedef popülasyonda risk/fayda değerlendirmesi olumlu bulunduğundan, yaşa bağlı bu farklılığın klinik olarak anlamı bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:
Hafif şiddette karaciğer disfonksiyonu olan kişilerde (başlangıçta karaciğer fonksiyon testinin iki kez anormal olarak tespit edilmesi olarak tanımlanmıştır) ortalama eğri altı değerleri (EAA) ve Cmax, kontrol grubundan önemli bir farklılık göstermezken, yanlanma ömrü yaklaşık % 20 oranında uzamıştır.

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda verteporfinin farmakokinetiğine dair herhangi bir çalışma bildirilmemiştir. Verteporfinin ve metabolitinin böbrek yoluyla atılımı minimal düzeydedir (verteporfin dozunun <%l’i) ve dolayısıyla böbrek yetmezliği olan hastalarda verteporfin maruziyetinde klinik olarak anlamlı değişiklikler olası değildir.

Etnik gruplar / ırklar:
Verteporfinin farmakokinetiğinin sağlıklı Beyaz ve Japon gönüllülerde, 10 dakika süreli infüzyon şeklinde uygulanan 6 mg/m2 dozundan sonra benzer olduğu bildirilmiştir.

Cinsiyet etkileri:
Belirtilen dozda, farmakokinetik parametreler cinsiyetten önemli Ölçüde etki lenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek ve tekrarlanan dozlarda toksisite

Verteporfinin akut ve ışığa bağlı toksisitesi, verteporfin ile fotodinamik tedavinin (PDT) farmakolojik etkisinin sonucu olarak ortaya çıkan doza bağlı lokal derin doku hasarı ile karakterizedir. Verteporfinin çoklu dozlarından sonra ışıksız koşulda gözlenen toksisite başlıca hematopoietik sistem üzerindeki etkiler ile ilişkili olmuştur. Bu etkilerin boyutu ve şiddeti tüm çalışmalarda tutarlı olmuş, ilaç dozu ve doz uygulama süresine bağlı olduğu görülmüştür.

Üreme toksisitesi

a

Gebe sıçanlarda 10 mg/kg/gün (dişi sıçanlarda EAAinf temel alınarak 6 mg/m ile insan maruziyetinin yaklaşık 40 katı) intravenöz verteporfin dozları, artmış anoftalmi/ mikroftalmi insidansı ile ve 25 mg/kg/gün (dişi sıçanlarda EAAmf temel alınarak 6 mg/m2 maruziyette insan maruziyetinin yaklaşık 125 katı) dozları, artmış dalgalı kaburga ve anoftalmi/ mikroftalmi insidansı ile ilişkili bulunmuştur. Tavşanlarda 10 mg/kg/güne (beden yüzey alanı bazında 6 mg/m2 maruziyette insan maruziyetinin yaklaşık 20 katı) kadarki dozlarda gözlenmiş bir teratojenik etki olmamıştır.

10 mg/kg/güne (erkek ve dişi sıçanlarda EAAmf temel alınarak 6 mg/m2 maruziyette insan maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 60 ve 40 katı) kadarki intravenöz verteporfin dozlarının ardından erkek ya da dişi fertilitesinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Karsinojenisite

Verteporfinin karsinojenik potansiyelini değerlendirme amaçlı herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Mutajenisite

Verteporfin, standart test grubunda ışık varlığında ya da yokluğunda genotoksik etki göstermemiştir. Diğer yandan, sınıf olarak fotodinamik tedavinin (PDT), DNA dizisi kırılması, alkali-labil bölgeler, DNA bozunması ve DNA proteini çapraz bağları gibi, kromozom aberasyonlarına, kardeş kromatid değişimine (SCE) ve mutasyonlara neden olabilecek DNA hasarına neden olduğu bildirilmiştir. PDT ajanlan ile DNA hasarı potansiyelinin insanda riski açısından taşıdığı anlam bilinmemektedir.