5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıklarında kullanılan diğer sistemik ilaçlar.

ATC Kodu: R03DX05.

Omalizumab, insanlardaki immünoglobülin E (IgE)’ye selektif olarak bağlanan, rekombinant DNA türevi, insan monoklonal antikorudur. Bu antikor; IgG1 kappa yapısındadır; ana iskeleti insan kökenli olup IgE’ye bağlanan komplementer-belirleyici bölgeleri kemirgen ana antikorundan köken almaktadır.

Alerjik olaylar dizisi, mast hücrelerinin ve bazofillerin yüzeyindeki yüksek afiniteli IgE reseptörlerine (FcsR1) bağlı IgE’nin alerjene çapraz bağlanmasıyla başlar. Bu bağlanma efektör hücrelerin degranülasyonu sonucu histaminlerin, lökotrienlerin, sitokinlerin ve diğer mediyatörlerin serbest kalmasıyla sonuçlanır. Söz konusu mediyatörlerle alerjik astım fizyopatolojisi ve bu arada hava yollarındaki ödem, düz kasların kasılması ve enflamasyon sürecine eşlik eden hücresel aktivite değişiklikleri arasında sebep/sonuç ilişkisi vardır. Yine bu mediyatörler, alerjik hastalıktaki bronkokonstriksiyon, mukus yapımı, hırıltılı solunum, dispne, göğüste sıkışma hissi, burunda konjesyon, hapşırma, burun kaşıntısı ve akıntısı, göz yaşarması ve kaşıntısı gibi belirtilere ve semptomlara katkıda bulunur.

Omalizumab, IgE’ye bağlanır ve bu immünoglobülinin yüksek affiniteli IgE reseptörlerine (FcsR1) bağlanmasını önleyerek, alerjik olaylar dizisini tetikleyecek serbest IgE miktarını azaltır. Atopik deneklerin omalizumabla tedavisi, bazofillerin yüzeyindeki FcsR1 reseptörlerinin belirgin azalmasıyla sonuçlanmıştır. Ayrıca, tedavi öncesi değerler ile karşılaştırıldığında XOLAIR ile tedavi edilen hastalarda bir alerjen ile stimulasyonu takiben bazofillerden in vitro histamin salıverilmesi yaklaşık %90 azalmaktadır.

Klinik çalışmalarda serumdaki serbest IgE düzeyleri ilk dozdan sonra, doza bağlı olarak azalmış ve doz aralarında düşük değerlerde kalmıştır. Serumdaki serbest IgE düzeylerinde önerilen dozlar kullanıldığı zaman meydana gelen ortalama azalma oranı, %96’dan daha yüksek olmuştur. Serumdaki total (bağlı olan ve bağlı olmayan) IgE düzeyleri ilk dozdan sonra, eliminasyon hızı serbest IgE’ye kıyasla daha yavaş olan omalizumab:IgE komplekslerinin oluşması sonucu yükselmiştir. İlk dozdan 16 hafta sonra, standart yöntemlerle yapılan ölçümlerde serumdaki ortalama IgE düzeyleri, omalizumab öncesindekinin 5 katı daha yüksek bulunmuştur. XOLAIR etkisiyle meydana gelen total IgE artışı ve serbest IgE azalması, omalizumabın kesilmesi durumunda geri dönüşümlüdür ve ilacın uzaklaştırılmasının ardından, IgE düzeylerinde rebound gözlenmemiştir. Total IgE düzeyleri, XOLAIR tedavisinin durdurulmasından sonra 1 yıla varan süreler boyunca tedavi öncesindeki değerlere dönmemiştir.

Klinik deneyimler:

Erişkinler ve ergenler (12 yaş ve üzeri):

XOLAIR’in ilaç güvenliliği ve etkililiği; çift-kör olarak gerçekleştirilen, plasebo kontrollü, çok-merkezli, randomize beş çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu çalışmaların ikisi inhale kortikosteroidlerle, diğer üçü ise yüksek doz inhale kortikosteroid ve uzun etkili beta 2 agonist tedavisine rağmen semptomları devam eden allerjik astımlı hastalarda yürütülmüştür (Hastaların mevcut tedavisine omalizumab veya plasebo eklenmiştir). Yapılan bu klinik çalışmalarda; tedaviye eklenen omalizumabın plaseboya oranla astım alevlenmelerini azalttığı, yaşam kalitesini artırdığı, kullanılan inhale kortikosteroid dozlarında azalma sağladığı, kurtarma ilacı ve oral kortikosteroid ihtiyacını azalttığı gösterilmiştir. Bunun yanı sıra omalizumab alan hastalarda astıma bağlı acil servis başvurularının ve hastane yatışlarının azaldığı gösterilmiştir. Astıma eşlik eden allerjik riniti olan hastalarda yürütülen bir çalışmada astım alevlenmelerinde sağlanan azalmanın yanı sıra; rinite ve astıma özgü yaşam kalitesinde anlamlı düzelme sağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Omalizumabın farmakokinetiği, alerjik astımı olan ergen ve erişkin hastalarda incelenmiştir.

Emilim:

Omalizumabın, subkutan uygulama sonrası, ortalama mutlak biyoyararlanımı oranı %62’dir. Astımlı erişkin ve ergen hastalarda tek bir subkutan dozun ardından omalizumab, yavaşça kana karışmış ve maksimum serum düzeylerine 7-8 gün sonra ulaşmıştır. Çoğul omalizumab dozlarının ardından, sıfırıncı günle kararlı serum düzeylerinin elde edildiği 14. gün arasındaki serum konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA) değeri, ilk doz sonrası değerin 6 katı bulunmuştur.

Dağılım:

Omalizumab in vitro olarak, IgE ile sınırlı boyutta komplekslerin oluşturur. In vitro ya da in vivo, presipitasyon gösteren ya da molekül ağırlığı bir milyon Dalton’u aşan kompleksler gözlenmez. Cynomolgus maymunundaki doku dağılım çalışmaları, iyot-

125

125 (I ) ile işaretlenmiş omalizumabın herhangi bir doku ya da organ tarafından spesifik olarak tutulmadığını göstermiştir. Hastalarda subkutan uygulamayı izleyen görünür dağılım hacmi, 78 ± 32 ml/kg olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

Karaciğer yoluyla metabolize edilir. IgG, retiküloendotelyal sistem (RES) ve endotel hücreler tarafından parçalanır.

Eliminasyon:

Omalizumab klerensi, IgG klerensi prosesine uyar, ayrıca hedef ligandı olan IgE ile bağlanarak kompleks oluşturması da, omalizumabın eliminasyon yollarındandır. IgG’nin karaciğerdeki eliminasyonunda bu immünoglobülin, retiküloendotelyal sistem (RES) ve endotel hücrelerinde parçalanır. Değişikliğe uğramamış IgG safra ile de atılır.. Farelerde ve maymunlarda yapılan çalışmalarda omalizumab:IgE kompleksleri, retiküloendotelyal sistemdeki Fcy reseptörleriyle etkileşime girerek ve IgG klerensinden genellikle daha hızlı bir şekilde elimine edilmiştir. Omalizumabın astım hastalarındaki eliminasyon yarılanma-ömrü ortalama 26 gündür ve günlük sanal klerensin ortalama 2.4 ± 1.1 mL/kg olduğu hesaplanmıştır. Ayrıca, vücut ağırlığının iki katına çıkması görünür klerensi de yaklaşık ikiye katlamıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Omalizumab, 0.5 mg/kg’ı aşan dozlarda lineer farmakokinetiğe sahiptir.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda elde edilmiş farmakokinetik veya farmakodinamik veriler mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

XOLAIR’in 12 yaşından daha küçük çocuklarda kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu nedenle bu yaş grubundaki hastalarda XOLAIR’in kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

XOLAIR’in 65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanılması konusundaki tecrübeler sınırlıdır ama yaşlı hastalardaki dozun, gençlerdekinden farklı olması gerektiğine dair hiçbir kanıt yoktur.

Yaş, Irk/Etnik köken, Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Erişkin ve ergen cynomolgus maymunlarında mast hücresi degranülasyonuna bağlı sistemik anafilaksi reaksiyonu geliştiğine dair kanıt yoktur. Dolaşımdaki omalizumab:IgE antikor kompleksleri, maymunlardaki bütün çalışmalarda saptanmış, ancak omalizumab verilmesinden sonra böbrekler de dahil olmak üzere hiçbir organda, immün kompleksler aracılığıyla gelişen hastalık kanıtına rastlanmamıştır. Omalizumab:ıge kompleksleri, komplemanı bağlamaz veya komplemana bağımlı sitotoksitede mediyatör rolü oynamaz.

Kronik omalizumab uygulanması, insan-dışı primatlarda iyi tolere edilmiş ve yalnızca birçok insan-dışı primat türünde (hem erişkin hem de ergen hayvanlar), temel klinik çalışmalar sırasında insanlarda kullanılan en yüksek dozları aşan dozlarda trombosit sayısının, dozla bağlantılı olarak azaldığı görülmüştür. Ergen maymunlar, erişkinlere nazaran trombositlere olan etkiye daha duyarlı idi. Ayrıca cynomolgus maymunundaki enjeksiyon yerinde, heterolog bir proteinin subkutan olarak tekrar tekrar uygulanmasına karşı gelişen bağışıklık cevabına uygun olarak, akut kanama ve inflamasyon gelişmiştir. Omalizumab kullanılarak formal karsinojen etki çalışmaları yapılmamıştır.

Bazı maymunlarda, subkutan veya intravenöz uygulama sonrası omalizumaba karşı antikorlar saptanmıştır. Omalizumabın heterolog bir protein olduğu düşünülürse bu, beklenmeyen bir gelişme değildir. Bazı hayvanlar, serumdaki omalizumab konsantrasyonunun, IgE düzeylerinin veya her ikisinin birden yüksek olması nedeniyle değerlendirilememiştir. Ancak serum omalizumab konsantrasyonları, bu çalışmaların tedavi dönemlerinde daima yüksek kalmış ve anti-omalizumab antikorlarının varlığına bağlı herhangi bir toksisiteyle karşılaşılmamıştır.