5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC kodu: M05BA08

Zoledronik asit, başlıca kemik üzerine etkili bifosfonatlar sınıfının oldukça güçlü bir üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir.Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon,mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizin inhibe ettiğigösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine desahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

• İn vivo: Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamıtümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezikaktivite.

• İn vitro: Osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direktsitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki veanti-adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, İskeletle İlişkili Olaylar (SRE’ler) açısından (Zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır.Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinintoplam süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastaların oranı (Zoledronik asit ile%38’e karşı, plasebo ile %49, p=0.028) ve ilk SRE’ye kadar geçen medyan süre (plasebo için321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbiditeoranının yıllık sıklığı açısından (4 mg zoledronik asit için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005)zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır. Zoledronik asitgrubunda plaseboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde %36 riskazalması gösterilmiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma süresince periyodik olarakölçülmüş, zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışıkaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeye ulaşmıştır. Patolojik kırıkyakınması zoledronik asit hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastik lezyonları olanhastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hastanınplasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısınıazaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşamsüreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE’ye kadar olanmedyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmışçalışmaya girmiş ve 26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg, ilk SRE’yekadar geçen medyan süreyi (Zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009)uzatmış, iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (Zoledronik asit 4 mg için %39, plaseboiçin %48, p= 0.039) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığını azaltmıştır(Zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronikasit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri ile %30.7 risk azalmasıgösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi,diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile ya da90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır.Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg’ın, iskelete bağlı olaylardankorunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olayanalizleri ile, zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16’lık anlamlı bir risk azalması(p=0.030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg veplasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyleelde edilen SRE oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik metastazları olan228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 1yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plasebo almak üzere eşit olarak zoledronikasit ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldaki SRE oranı 0.61 olmuş, bu durum zoledronikasit ile tedavinin plaseboya kıyasla SRE’lerin oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir(p=0.027). En az bir SRE bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı zoledronik asit ile tedaviedilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda,zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk SRE’nin başlamasına kadar geçen ortalama süreyeulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronikasit, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) SRE’lerin riskini%41 oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine (BPI) göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasındadevam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya daartmıştır. Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibeetmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin son gözlemde ECOGperformans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hastalarında bu oran%63.1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asitin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanınsonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar zoledronik asit 4 mg ve 8mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg’danistatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumununnormalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. gündeolmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündür. 10.günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda %87-88’dir.Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l’ye tekrar yükselmesi) kadar geçenmedyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mgtedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki zoledronik asitdozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan üstün olduğunu göstermiştir. İkizoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik profili,tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15-dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk düzeyinin<%10’una ve 24 saat sonra da <%1’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra,28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1’ini aşmayacakşekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %56). Bu olaylar zoledronik asitkonsantrasyonuna az oranda bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39±16’sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çokyavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04±2.5litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit, insan P450 enzimini in vitro inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: tı/_2a 0.24 ve t_1/2p 1.87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t _1/2y146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde birverilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. İnfüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33’ünü temsil etmiş ve çalışılan 64kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyonanalizi, kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta içinöngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak’lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın %72’siolacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ilgili olarakoldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZOLENATkullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini in vitro inhibeetmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3’ünden azıfeçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun önemli birrolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplamklerensi üzerinde herhangi bir etki yaptığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg’a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/günsubkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolereedilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkütan dozlardateratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisitebulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göstermiştir.