Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Oral antikoagülanlar

Kanama şiddetini arttırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). 75 mg/gün klopidogrel uygulanması,S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalardaEnternasyonel Normalize Oran (INR)’ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarinile eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanamariskini arttırır.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajenuyarımlı trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununlabirlikte, bir gün süreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikteuygulanması, klopidogrel kullanımının neden olduğu kanama süresi uzamasındaanlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ile asetilsalisilik asit arasında,kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşim olabilir. Dolayısıyla,klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikteuygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisinideğiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombositagregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ileheparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşimolasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinikolarak anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASAkullanımında gözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarlabirlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte,diğer NSAİİ’ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kankaybı riskinin bütün NSAİİ’ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla,NSAİİ’ler (Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrelaktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinikilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetliinhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19’u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin,karbamazepin, okskarbazepin ve kloramfenikol dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40(idame dozu) azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda %39(yükleme dozu) ve %21 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolünklopidogrelle benzer bir etkileşim göstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsızveriler bildirilmiştir. Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlıtedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazmakonsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombositagregasyonu inhibisyonunda %15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşleilişkili olmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğinigöstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğinedair kanıt yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrelatenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında,klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir.Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenineşzamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eşzamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P450 2C9 aktivitesini inhibeedebileceğini göstermiştir. Bu durum, Sitokrom P₄₅₀ 2C9 tarafından metabolize edilenfenitoin, tolbutamid ve NSAİİ’ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarakartmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafındanmetabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimdekullanılabileceğini göstermektedir.

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler,beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri,kolesterol düşürücü ilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormonreplasman tedavisi) klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşimgözlenmemiştir.