5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Mineral desteği (Kalsiyum-diğer ilaçlarla kombine)

ATC Kodu: A12AX

Aşağıdaki tabloda, sağlıklı bireylerin “günlük ihtiyacı karşılamak üzere gereksinim duydukları minimum miktarlar -RDI (Recommended Daily Intakes)” ve “günlük maksimum müsaade edilebilecek toplam miktarlar (*üst limit)” belirtilmiştir.

Kalsiyumun ve D3 vitamininin metabolizması, özellikle kemik oluşumuyla ilgilidir.

Kalsiyum kemik oluşumu açısından önemlidir. Kan koagülasyonu, kas aktivitesi, membran geçirgenliğinin korunmasında ve nöromüsküler sinapslarda sinir impulslarının iletilmesinde rol oynar. Kalsiyum, esas olarak, eksiklik semptomlarına yol açan kalsiyum metabolizması bozukluklarında endikedir. Kalsiyum alımı, özellikle ihtiyacın arttığı veya absorpsiyonun azaldığı durumlarda diyetteki kalsiyum eksikliğini düzeltir.

D Vitamini kalsiyum, fosfat ve magnezyumun intestinal absorpsiyonu için çok önemlidir. Bu maddelerin vücut sıvılarındaki seviyelerini düzenler ve kandaki kalsiyumun normal seviyede tutulmasına yardımcı olur. Ayrıca D Vitamini, iskeletin organik öğelerinin sentezine ve kalsifıkasyonuna katkıda bulunur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

İnsan sağlığı ve sağlıklı halin devamı, doğal olarak vitamin ve eser elementlerin sürekli olarak alımı ve yönetilmesine bağlıdır ve bunların emilimi, vücutta dağılımı, metabolizasyonu ve eliminasyonu spesifik fizyolojik mekanizmalar tarafından gerçekleştirilir. Efervesan, çiğneme tabletleri ve film kaplı tabletler gastrointestinal kanalda tamamen çözündüğü için bu bileşiklerin kullanımı uygundur. Bu ürünün her bir bileşeninin farmakokinetik özelliği ayrıntılı bir şekilde belgelenmiştir.

Kalsiyum

Midede, bir pH fonksiyonu olarak kalsiyum iyonları salınır. Kalsiyum karbonat olarak alınan kalsiyum, %20 - 30’u absorbe edilir ve absorpsiyon, vitamin D-bağımlı, doyurulabilir, aktif transport yoluyla esas olarak duedonumda gerçekleşir. Kalsiyum, vücuttan idrar, dışkı ve ter yoluyla atılır. Kalsiyumun idrarla atılması, kalsiyumun tübüler yeniden absorpsiyonu ve glomerüler fıltrasyonunun bir fonksiyonudur.

Emilim:

Midede, bir pH fonksiyonu olarak kalsiyum karbonattan kalsiyum iyonları salınır. Kalsiyum absorpsiyonunu çeşitli faktörler etkilemektedir. En iyi bilinenler, D vitamini durumu, intestinal geçiş süresi ve mukozal kütledir. Kalsiyum absorpsiyonu, aktif

transport yoluyla, esas olarak duodenumda gerçekleşir ve ayrıca pasif difüzyon yoluyla da meydana gelebilir. Kalsiyumun enterositlere ve serozal tarafa aktif aktarımı 1, 25 (OH)2D’nin etkisine ve intestinal reseptörlerine bağlıdır. Bu mekanizma, düşük ve orta miktarda alımlardaki kalsiyumun transportunu açıklamaktadır. Bu nedenle, kalsiyum absorpsiyonu C vitamini durumuna bağlıdır. Sindirilen kalsiyumun yaklaşık %20-35’i absorbe edilir, ancak bu durum diyetsel faktörlere ve ince bağırsağın durumuna bağlı olarak değişebilir. Ayrıca absorpsiyon, kalsiyum eksikliğinde ve çocukluk veya gebelik ve emzirme gibi psikolojik ihtiyaçların yüksek olduğu dönemler sırasında artar. Kalsiyum absorpsiyonu beslenmeyle alman kalsiyum ile ters orantılı olarak değişir. Ayrıca, kalsiyum absorpsiyonu yaşam süresi boyunca da değişir. Kalsiyum absorpsiyonu, çocuklukta en yüksektir (yaklaşık %60), erken ergenlik ve gebeliğin son üç ayında tekrar yükselir. Yaşla birlikte, fraksiyonel absorpsiyon kademeli olarak azalır. Orta yaştan itibaren absorpsiyon eksikliği, yılda yaklaşık 0,2’lik absorpsiyon yüzde puanı kadar azalır ve menopozda buna ilave olarak %2’lik bir azalma olur. Kalsiyum ab sorp siy onunda yaşa bağlı azalma, l,25(OH)2D’ye karşı artan intestinal dirençle ilişkilendirilmiştir. Aklorhidri de görüldüğü gibi düşük mide asidi, çözünmez kalsiyum tuzlarının çözünürlüğünü azaltır, bu da absorpsiyonu azaltabilir.

Dağılım:

Karada yaşayan memelilerde, toplam vücut ağırlığının %2-4’ü kalsiyumdur. Bunun %99’u kemiklerde ve dişlerde bulunmaktadır. Yetişkinlerde kemik kalsiyum havuzu ortalama her 8 ila 12 yılda bir yenilenir, ancak yenilenme dişlerde meydana gelmez. Yaklaşık 1 g’ı plazma ve ekstrasellüler sıvıda (ECF) bulunmakla birlikte 6 - 8 g’ı dokularda bulunur. Dolaşımdaki kanda, kalsiyum konsantrasyonu tipik olarak 2,225 ila 2,5 mmol’dür. Bu miktarın yaklaşık %40-45’i plazma proteinlerine bağlanır, yaklaşık %8-10’u sitrat gibi iyonlarla kompleks oluşturur ve %45-50’si serbest iyon olarak ayrışır.

İleri yaşlarda, insanlarda genel olarak, arterlerde aterosklerotik plaklar, iyileşmiş granülomlar ve hastalık veya yaralanmaların bıraktığı diğer yara izleri gibi çeşitli hasarlı dokularda kalsiyum birikir. Bu birikimler distrofık kalsifıkasyon olarak adlandırılır ve nadiren birkaç gram kalsiyumdan daha fazla bulunmaktadır.

Biyotransformasyon:

Ekstrasellüler sıvı kalsiyumuyla değişim halinde olan plazma kalsiyumu, yaklaşık 2,5 mM’de (9-10 mg/dL) yoğun şekilde düzenlenir. Serum kalsiyum konsantrasyonunun düzenlenmesi, kontrol faktörleri ve geribildirim mekanizmalarından oluşan bir sistemi kapsar. Plazma kalsiyum konsantrasyonu düştüğünde, paratiroid hormon (PTH) ve l,25(OH)2D formundaki D vitamini kalsiyumun renal tübüler reabsrobsiyonunu arttırmak ve kemiklerden kalsiyum mobilizasyonunu sağlamak için sineıjik olarak etki gösterir. Paratiroid bezi stimüle edilerek PTH salgılanır. PTH, renal klirensi ve kalsiyumun renal tübüler reabsorpsiyonunu artırır. Kemik resorpsiyon lokuslarım aktive eder, mevcut resorpsiyon lokusundaki osteoklast aktivitesini artırır ve intestinal kalsiyum absorpsiyonunu arttırmak için D vitaminini aktive eder. Kalsiyum konsantrasyonu arttığında, PTH salmımı inhibe edilir ve kalsitonin (CT) salmımı stimüle edilir.

Eliminasyon:

Kalsiyum, vücuttan idrar, dışkı ve ter yoluyla atılır. Renal kalsiyum atılımı, kalsiyumun tübüler reabsorpsiyonu ve glomerüler fıltrasyonunun bir fonksiyonudur. Tübüler reabsorpsiyon esas olarak PTH düzeyiyle düzenlenir. Yaşla birlikte, kalsiyumun idrarla atılımı azalır. Endojen dışkıyla kalsiyum atılımı, yaşla birlikte anlamlı ölçüde değişmez. Absorbe edilmemiş kalsiyum, safrada ve pankreas salgısıyla birlikte dışkıyla elimine edilir. Çok az miktarda kalsiyum, ter, cilt, saç ve tırnaklarla kaybedilir. Kalsiyum plasentaya geçer ve anne sütüne karışır.

D Vitamini

D vitamini, ince bağırsakta absorbe edilir, spesifik alfa globülinlere bağlanır ve 25-hidroksi-kolekalsiferole metabolize olduğu karaciğere aktarılır. Böbrekte 1, 25-dehidroksi-kolekalsiferole ikinci bir hidroksilasyon gerçekleşir. Bu metabolit, vitaminin, kalsiyum absorpsiyonunu artırma özelliğinden sorumludur. Metabolize olmayan D vitamini, yağ ve kas olarak dokularda depolanır. D vitamini, vücuttan dışkı ve idrar yoluyla atılır.

Emilim:

Beslenmeyle alınan D vitamini, ince bağırsakta şilomikronlara dönüştürülen ve yağda çözünen bir bileşiktir ve göğüs kanalı aracılığıyla lenfatik sistemden absorbe edilir. Sindirilen D vitamininin yaklaşık %80’i normal olarak absorbe edilir ve D vitaminine bağlanan protein yardımıyla karaciğerde depolanır. Yeterli intestinal absorpsiyon için safranın varlığı gereklidir ve yağ absorpsiyonu düşük olan hastalarda absorpsiyon azalabilmektedir.

Dağılım:

Kanda dolaşan D vitamini ve metabolitleri spesifik bir a-globüline bağlanır. Bağırsaktaki absorpsiyonun ve karaciğere aktarımın ardından, D3 vitamini hızla, enzimatik olarak kanda dolaşan, D3 vitamininin ana formunu temsil eden yaklaşık 1020 günlük yarı ömre sahip olan D3-25-hidroksilaz tarafından 25(OH)D3’e dönüştürülür. Dolaşımdaki 25(OH)D3 konsantrasyonu, güneş ışığına maruziyetin ve beslenmeyle alınan D3 vitamini aliminin iyi bir göstergesi olarak kabul edilir. 25(OH)D3’ün, karaciğerde 25-hidroksi-D3 vitamini 1-a-hidroksilaz tarafından biyolojik olarak aktif 1,25 (OH)2D3’e enzimatik hidroksilasyon hızının kısıtlanması, serum kalsiyum ve fosfor konsantrasyonlarına yanıt olarak paratiroid hormonuyla sıkı bir şekilde düzenlenir. Ancak, 1, 25 (OH)2D3 kan konsantrasyonu neredeyse değişmeden kalır ve yarı ömrü 4-6 saattir. D3 vitamini ve metabolitlerinin dağılımı ve

depolanması üzerine yapılan çalışmalar, adipoz doku ve kasların ana depolama alanları olduğunu göstermiştir. Dolayısıyla adipoz doku ağırlıklı olarak D3 vitamini, kaslar ise 25(OH)D3 için bir depolama alanı görevi görür. D vitamini, adipoz ve kas dokularında uzun süre depolanabilir.

Biyotransformasyon:

D vitamini bileşikleri ve metabolitleri, idrarda çok az görülerek, esas olarak safra ve dışkı ile atılırlar. Az miktarda enterohepatik geri dönüşüm olsa da, bunun, D vitamini durumuna önemsiz bir katkısı olduğu kabul edilir.

D3 vitamininin ana metabolitleri karaciğer ile kemik ve bağırsak gibi hedef dokularda 24,25-(OH)2D3 ve l,24,25-(OH)3D3 oluşturmak üzere daha fazla enzimatik hidroksilasyona maruz kalabilir. Katabolizma daha fazla oksidasyon, hidroksilasyon, yan zincirin C-23 alkole ayrışması ve idrarla atılan kalsitroik asite nihai oksidasyon ile devam eder.

Eliminasyon:

D vitamini ve metabolitlerinin büyük bir kısmı safra tuzlan yardımıyla dışkıyla atılır. Radyoaktif etiketli 1, 25 (OH)2D3’ün insanlara uygulanması, absorbe edilen dozun %60-70’inin 1, 25 (OH)2D3’ün daha polar metabolitleri, glukuronidleri ve sülfatları olarak dışkıda elimine edildiğini göstermiştir. Bazı D vitamini metabolitleri anne sütüne karışabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu ürün ile yapılan spesifik bir çalışma yoktur fakat ayrı ayrı bileşenlerin klinik öncesi güvenilirliği kapsamlı şekilde belgelenmiştir.