5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alfa-Adrenoreseptör Antagonistleri ATC kodu: C02CA04

Doksazosin vazodilatör etkisini, alfa-1 adrenoseptörlerin postsinaptik bölgede kompetitif ve selektif blokajı yoluyla gösterir.

Hipertansif hastalarda doksazosin uygulaması, sistemik vasküler rezistansta azalma sonucu kan basıncında klinik olarak anlamlı bir düşme meydana getirir. Bu etkinin vasküler sistemde yerleşmiş alfa-1-adrenoseptörlerin selektif blokajı sonucunda olduğu düşünülmektedir. Günde bir defa uygulama ile, gün boyu ve dozu takip eden 24. saatte kan basıncında klinik olarak anlamlı azalma mevcuttur. Dozu takiben tedrici bir kan basıncı düşmesi olur ve kan basıncında maksimum düşme, ilaç alımından 2-6 saat sonra meydana gelir. Hipertansiyonlu hastalarda, doksazosinle tedavi sırasında kan basıncı sırt üstü yatar ve ayakta durur pozisyonunda da benzerdir. Selektif olmayan alfa adrenoseptör bloke edici ajanlardakinin aksine, doksazosinle uzun süreli tedavide tolerans gözlenmemiştir. Uzun süreli tedavide sık olmamakla birlikte plazma renin aktivitesinde artış ve taşikardi görülmüştür.

Doksazosinin advers metabolik etkisi olmadığı gösterilmiştir ve beraberinde diabetes mellitus, gut, astım ve sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalarda kullanım için uygundur.

Doksazosinle tedavinin sol ventriküler hipertrofide regresyon, trombosit agregasyonunun inhibisyonu ve doku plazminojen aktivatörü etkinliğinde iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca doksazosin, insüline hassasiyeti bozulmuş olan hastalarda insülin hassasiyetini artırır.

Doksazosin HDL/total kolesterol oranında anlamlı bir artış ve total trigliseridler ile total kolestrolde belirgin bir azalma yaparak, kan lipidleri üzerinde olumlu etkiler gösterir. Bu nedenle diüretik ve beta-adrenoseptör blokerlerine göre daha avantajlıdır. Hipertansiyon ve kan lipidleri ile koroner kalp hastalığı arasında varlığı iyi bilinen ilişkiye göre, doksazosin tedavisinin hem kan basıncı hem de kan lipidleri üzerindeki olumlu etkisi, koroner kalp hastalığı oluşması riskinin azalması ile belirlenir.

in-vitro bir çalışma 5 mikromolar konsantrasyonda doksazosin 6’-ve 7’-hidroksi metabolitlerinin antioksidan özellikleri göstermiştir.

Hipertansif hastalarla yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, doksazosinle tedavi erektil disfonksiyonda iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Buna ek olarak, doksazosin alan hastalar, diğer antihipertansif ajanları alan hastalardan daha az yeni erektil disfonksiyon vakası bildirmiştir.

4.9.

Semptomatik BPH (Benign Prostat Hiperplazisi)’li hastalarda doksazosin uygulaması ürodinamiklerde ve semptomlarda anlamlı gelişme ile sonuçlanır. BPH’deki etkinin, musküler bağ dokusu ve prostat kapsülü ve mesane boynunda yerleşmiş olan alfa-adrenoseptörlerinin selektif blokajından kaynaklandığı düşünülmektedir.

Doksazosinin prostattaki alfa-1-adrenoseptörlerin %70’inden fazlasını teşkil eden A1 alt tipine etkili bir blokör olduğu gösterilmiştir. BPH hastalarındaki etkinliğin nedeni budur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İnsanlarda (genç erkek yetişkinler veya her iki cinsiyetten de yaşlılar) oral kullanımın ardından doksazosin iyi absorbe edilir, doruk kan seviyeleri yaklaşık 2 saatte teşekkül eder ve dozun yaklaşık üçte ikisi biyolojik olarak kullanılabilir.

Biyotransformasyon/ eliminasyon:

Doksazosinin yaklaşık %98’i plazmada proteine bağlı olarak bulunur. Plazma eliminasyonu bifaziktir ve terminal plazma eliminasyon yarı ömrü 22 saattir. Bu durum, günde bir kez uygulanmasının temelini oluşturur. Doksazosin yoğun bir biçimde metabolize olup metabolitlerin büyük kısmı dışkı yoluyla ve %5’inden azı değişmemiş ilaç olarak atılır.

Doksazosin, başlıca O-demetilasyon ve hidroksilasyon yoluyla metabolize olur. CARDURA’nın oral uygulamasından sonra metabolitlerin plazma konsantrasyonları düşüktür. İnsanda en aktif (6’ hidroksi) metabolit ana bileşenin plazma konsantrasyonunun kırkta biri oranında mevcuttur, bu durum antihipertansif etkinliğin büyük oranda doksazosin kaynaklı olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda standart doksazosin ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda, normal böbrek fonksiyonları olan hastalar ile karşılaştırıldığında, önemli faklılıklar olmadığı gösterilmiştir. Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Doksazosinin, tolere edilen en yüksek doz olan sıçanlarda 40 mg/kg/gün ve farelerde 120 mg/kg/gün dozlarında beslenme yoluyla kronik uygulanması (24 aya kadar) karsinojenik bir potansiyel kanıtı ortaya koymamıştır. Sıçan ve fare çalışmalarında değerlendirilen en yüksek

8

dozlar, 16 mg/gün insan EAA (sistemik maruziyetin bir ölçüsü) dozundan sırasıyla 8 ve 4

kat fazla olan EAA’lar ile ilişkilendirilmiştir.

Mutajenez

Mutajenisite çalışmaları, kromozomal veya subkromozomal düzeylerde ilaçla veya metabolitle ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.