5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Lokal anestezik, amid ATC kodu: N01BB10

Levobupivakain dayanıklı bir lokal anestetik ve analjeziktir. Hücre membranındaki voltaja duyarlı sodyum kanalları ile çoğunlukla etkileşime girerek duyusal ve motor sinirlerdeki sinir iletimini bloke eder, aynı zamanda potasyum ve kalsiyum kanalları da bloke edilir. Ayrıca levobupivakain impuls transmisyonunu ve klinik advers reaksiyonların oluşumu için kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemleri üzerindeki etkilerin en önemli olduğu diğer dokulardaki iletimi engeller.

Levobupivakain dozu baz olarak ifade edilirken, rasemat bupivakain için doz hidroklorür tuzu olarak ifade edilir. Bupivakain ile kıyaslanınca bu durum levobupivakain çözeltilerinde yaklaşık %13 daha fazla etkin maddeye sebep olmaktadır. Klinik çalışmalarda, aynı nominal konsantrasyonlarda levobupivakain, bupivakain ile benzer klinik etki göstermiştir.

Ulnar sinir blok modelinin kullanıldığı bir klinik çalışmada, levobupivakain bupivakain ile eşdeğerdir.

24 saati aşan periyotlarda levobupivakain tedavisi ile güvenlilik deneyimi sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

İnsan çalışmalarında i.v. uygulamasından sonra levobupivakainin dağılım kinetikleri bupivakain ile temelde benzerdir. Terapötik uygulama sonrası levobupivakain plazma konsantrasyonu doza ve, uygulama bölgesinden emilim dokunun vasküleritesine bağlı olduğundan, uygulama yoluna bağlıdır.

Emilim: 40 mg levobupivakainin intravenöz uygulama ile verildiği bir klinik bir farmakoloji çalışmasında ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 80 ± 22 dakika, C_maks 1.4 ± 0.2 mcg/ml ve AUC 70 ± 27 mcg.dak/ml’dir.

Levobupivakainin ortalama C_maks ve AUC (0-24 sa) değeri, 75 mg (%0.5) ve 112.5 mg (%0.75)’ın epidural uygulamasından sonra ve brakiyal pleksuz bloğu için kullanılan 1 mg/kg (%0.25) ve 2 mg/kg (%0.5) dozları sonrasında yaklaşık doz orantısaldır. 112.5 mg (%0.75)’ın epidural uygulamasından sonra, ortalama C_maks ve AUC değerleri sırasıyla 0.58 mcg/ml ve 3.56 mcg.sa/ml’dir.

Dağılım:

Levobupivakainin insanda plazma proteinlerin bağlanması, in vitro olarak değerlendirilmiş ve 0.1 ve 1 mcg/ml konsantrasyonları arasında bu oranın >%97 olduğu bulunmuştur. Intravenöz uygulamadan sonra levobupivakainin dağılım hacmi 67 litredir.

Biyotransformasyon:

Levobupivakain yaygın olarak metabolize edilmekte olup idrar ve dışkıda değişmemiş levobupivakain saptanmamıştır. Levobupivakainin majör metaboliti olan 3-hidroksilevobupivakain, glukoronik asit ve sülfat esteri konjugatları olarak ürede atılmaktadır. İn vitro çalışmalar CYP3A4 izoformunun ve CYP1A2 izoformunun levobupivakain metabolizmasını sırasıyla desbütil-levobupivakain ve 3-hidroksi-levobupivakaine ilettiğini göstermiştir. Bu çalışmalar levobupivakain ve bupivakainin metabolizmalarının benzer olduğunu göstermektedir. Levobupivakainin in-vivo rasemizasyonun kanıtı bulunmamıştır.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben, levobupivakainin geri kazanımı kantitatif olup 48 saatte ortalama toplam miktarın %95’i idrardan (%71) ve dışkıdan (%24) geri kazanılmıştır.

Levobupivakainin plazmadaki toplam ortalama klirensi ve terminal yarı ömrü intravenöz uygulamadan sonra sırasıyla 39 litre/saat ve 1.3 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

Yaşlılarda levobupivakainin farmakokinetik verileri mevcut değildir.

Pediyatri

Pediyatrik popülasyonda levobupivakainin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda veri bulunmamaktadır. Levobupivakain yaygın olarak metabolize edilmekte olup,    değişmemiş    levobupivakain idrarla

atılamamaktadır.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlardaki embriyo-fötal bir çalışmada, klinik kullanımda elde edilenlerle aynı aralıktaki sistemik maruziyette, genişlemiş renal pelvis, genişlemiş üreter, olfaktör ventrikül genişlemesi ve ekstra trakolumbar kaburga    insidansında artış

gözlemlenmiştir. Tedavi ile ilişkili malformasyonlar bulunmamaktadır.

Levobupivakain, mutajenite ve klastojenite için standart bir dizi miktar tayininde genotoksik değildi. Karsinojenesite testi yürütülmemiştir.