Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Hastalar, COMBIVIR dahil, güncel antiretroviral ajanlarla tedavinin, HlV’in cinsel temas ya da kan aracılığı ile diğer kişilere bulaşması riskini önlediğinin kanıtlanmadığı konusunda uyarılmalıdır. Uygun önlemlerin alınması sürdürülmelidir.

COMBIVIR ya da diğer antiretroviral tedavilerden birini alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV hastalığının diğer komplikasyonları gelişebilir. Bu nedenle, hastalar HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından yakın klinik gözlem altında tutulmalıdır.

Hematolojik advers reaksiyonlar:

Zidovudin alan hastalarda anemi, nötropeni ve lökopeni (genellikle nötropeniye ikincil olarak) gelişmesi beklenebilir. Bu durum, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan ve tedavi öncesi kemik iliği rezervi çok az olan hastalarda yüksek dozlarda zidovudin (1200-1500 mg/gün) alımıyla daha sık görülmektedir {bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Bu nedenle, COMBIVIR alan hastalarda hematolojik parametreler dikkatle izlenmelidir {bkz. Kontrendikasyonl arı).

Bu hematolojik etkiler tedavi başladıktan sonra dört-altı haftadan önce görülmez. İlerlemiş semptomatik HIV hastalığı olan kişilerde, genellikle, tedavinin ilk üç ayı için en az iki haftada bir, bundan sonra en az ayda bir kan testlerinin yapılması önerilir. HIV hastalığının erken dönemlerindeki hastalarda hematolojik advers reaksiyonlar sık değildir. Hastanın genel durumuna bağlı olarak, kan testleri daha az sıklıkla, örneğin bir-üç ayda bir yapılabilir.

Pankreatit:

Lamivudin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda nadiren pankreatit vakaları görülmüştür. Bununla beraber, bu vakaların antiretroviral ürünlerle tedaviye mi, yoksa altta yatan HIV hastalığına mı bağlı olduğu açık değildir. Hastada karın ağrısı, bulantı, kusma ortaya çıkması ve biyokimyasal göstergelerin yükselmesi pankreatit gelişimini düşündürmelidir. Pankreatit tanısı dışlanıncaya kadar COMBIVIR tedavisi derhal kesilmelidir.

Laktik asidoz/Steatoz ile ciddi hepatomegali:

HIV enfeksiyonu tedavisinde, zidovudin ve lamivudini de İçeren kombine veya tek başına kullanılan antiretroviral nükleozid analoglan ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içine alan laktik asidoz ve steatozlu ağır hepatomegali olguları bulunmaktadır. Bu vakaların çoğu kadınlarda görülmüştür.

Laktik asidoz geliştiğine işaret eden klinik özellikler arasında genel halsizlik, iştahsızlık, açıklanamayan hızlı kilo kaybı, gastrointestinal ve solunum sistemi ile ilgili semptomlar (dispne, taşipne) yer almaktadır.

Herhangi bir hastaya, özellikle de karaciğer hastalığı açısından bilinen risk faktörleri olanlara COMBIVIR verilirken gerekli uyarı yapılmalıdır. Laktik asidoz veya karaciğer toksisitesini düşündüren klinik ve laboratuvar bulguların geliştiği hastalarda (transaminazlar artmasa bile hepatomegali ve steatoz gelişebilir) COMBIVIR tedavisine ara verilmelidir.

Yağ dağılımında değişiklik:

Kombinasyon halinde antiretroviral tedavi alan bazı hastalarda santral obezite, dorsoservikal yağ birikimi (bufalo hörgücü), periferik kaslarda ve yüz kaslarında erime, meme büyümesi, serum lipid ve kan glukoz düzeylerinde artış gibi değişiklikler ayrı ayrı ya da birlikte gözlemlenmiştir {bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).

Proteaz inhibitörleri (PI) ve nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI) sınıfı ilaçlar, bu advers olaylardan bir ya da daha fazlası ile ilişkili bulunarak sıklıkla lipodistrofı olarak adlandınlan genel bir sendromla bağlantılandırılıyorsa da, veriler, risk açısından ilgili ilaç sınıflarının üyeleri arasında farklılıklar olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, lipodistrofı sendromunun etyolojisi çok etkenli olup; HIV hastalığının durumu, daha ileri yaş ve antiretroviral tedavinin süresi gibi hepsi önemli olan ve olasılıkla sineıj istik roller üstlenen faktörleri içermektedir.

Bu olayların uzun vadeli sonuçları bilinmemektedir.

Klinik muayene, yağ dağılımındaki değişikliklere ait fiziksel bulguların değerlendirilmesini içermelidir. Serum lipidlerinin ve kan glukoz düzeyinin ölçümüne önem verilmelidir. Lipid bozuklukları için uygun klinik tedavi uygulanmalıdır.

immün reaktivasyon sendromu:

Kombine Antiretroviral Tedavi (CART) başlangıcında ağır bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar CART başlangıcından sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jıroveci (P. carinii) pnömoni si yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır. İmmün rekonstitüsyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı, polimiyozit ve Guillain-Barre sendromu) meydana geldiği de bildirilmiştir; diğer yandan, ortaya çıkış süresi değişkendir, tedavi başlatıldıktan aylar sonra meydana gelebilir ve kimi zaman atipik bir klinik tablo sergileyebilir.

Aynı zamanda Hepatit B ile enfekte hastalar:

Lamivudin ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası kullamm, kronik HBV hastalığı olan bazı hastalarda lamivudinin kesilmesinden sonra yineleyen hepatite ait klinik bulguların ya da laboratuvar bulgularının ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Bu, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha ağır sonuçlara neden olabilir. Eğer aynı zamanda HBV enfeksiyonu olan bir hastada COMBIVIR kullanımına ara verilecekse, hastanın karaciğer fonksiyon testleri ve HBV replikasyon göstergeleri periyodik olarak 4 ay boyunca izlenmesi tavsiye edilir.

Aynı zamanda hepatit C virüsü ile enfekte olan hastalar:

HIV için uygulanan zidovudin içeren tedavi rejimine, anemide ribavirine bağlı alevlenme bildirilmiştir, ancak mekanizması henüz kesin olarak aydınlatılmamıştır. Bu nedenle ribavirin ve zidovudinin birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir, böyle bir durum söz konusu olduğunda zidovudinin yerine başka bir ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudin tarafından indüklenen anemi hikayesi olan hastalarda önemlidir.

Combivir, her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder, özellikle pediyatrik dozlarda kullanılan ürünler için reçete yazanlara bilgi sağlanması ve üründeki düşük Na+ seviyesi ile ilgili ebeveynleri rahatlatacak bilgi verilmesi gerekir.

COMBIVIR, lamivudin ve zidovudin içerdiğinden bu ilaçlann tek başına kullanımlarında belirtilmiş olan ilaç etkileşmeleri COMBIVIR kullanımında da meydana gelebilir. Aşağıda sıralanmış olan etkileşmeler çok ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir; ancak uygulamada dikkat edilmesi gereken tıbbi ürünlere örnek oluşturmaktadır.

Lamivudin ile ilgili etkileşmeler:

Lamivudinin metabolik etkileşim ihtimali sınırlı oranda metabolize olmasına ve plazma proteinlerine bağlanmasına, ve hemen hemen tamamen değişmemiş lamivudin olarak renal eliminasyon ile atılması nedeniyle düşüktür.

Lamivudin öncelikle aktif organik katyonik sekresyonla elimine edilir. İlaç etkileşimleri ihtimali, Örneğin trimetoprim gibi, ana eliminasyon yolu özellikle organik katyonik transport sistem aracılığı İle aktif renal sekresyon olan tıbbi ürünler ve lamivudin aynı zamanda uygulandığında düşünülmelidir. Diğer aktif maddeler (örneğin; ranitidin, simetidin) bu mekanizmanın sadece bir kısmında elimine edilirler ve lamivudin ile etkileşimleri gösterilmemiştir.

Öncelikle aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyon ile atıldığı gösterilen aktif maddelerin, lamivudin ile klinik olarak önemli etkileşimleri yoktur.

Trimetoprim: Trimetoprim / sülfometaksazol 160 mg / 800 mg uygulanması trimetoprim içeriği nedeniyle lamivudin plazma seviyesinde % 40’a yakın bir artışa neden olur. Bununla birlikte, hastada renal yetmezlik yoksa, iki ilacın birarada verilmesi durumunda lamivudin doz ayarlaması gerekmez. Lamivudin, trimetoprim veya sülfometaksazol farmakokinetiği üzerinde etkili değildir. Pneumocystis jiroveci (P. Carimi) pnömonisi ve toksoplazmozis tedavisi için yüksek dozda ko-trimoksazol İle COMBIVIR’in beraber uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Zalsitabin: Lamivudin, zalsitabinin hücre içi fosforilasyonunu her iki tıbbi üründe birlikte uygulandığında inhibe edebilir. Bu nedenle COMBIVIR’in zalsitabin ile kombinasyon olarak kullanılması önerilmemektedir.

Zidovudin ile ilgili etkileşmeler:

Zidovudin öncelikle hepatik konjugasyonla inaktif glukuronidasyona uğramış metabolitler şeklinde atılır. Herşeyden önce hepatik metabolizmada glukuronidasyonla atılan aktif maddeler zidovudin metabolizması üzerinde inhibe edici etkiye sahip olabilirler.

Atovakuon: Bir farmakokinetik çalışmada zidovudin ve atovakuon tabletlerin birlikte alınması sonucunda oral dozlama sonrası zidovudin klirensinde azalma gözlenmesi, plazma zidovudin EAA değerinde %35 ± %23 artışa neden olur. Etkileşim şekli bilinmemektedir ve atovakon süspansiyonu ile ne kadar yüksek atovakuon reaksiyonlarına erişilebilirse, süspansiyon olarak atovakuon uygulandığında zidovudin için EAA değerlerinde daha büyük değişimlerin tetiklenmesi olasıdır. Mevcut sınırlı verilere göre klinik önemi bilinmemektedir.

Klaritromisin; Klaritromisin tabletler zidovudin absorbsiyonunu azaltır. Zidovudin ve klaritromisin uygulamaları arasında en az 2 saat ara bırakarak bu durumdan kaçımlabilir.

Lamivudin: Lamivudin ile zidovudin birlikte uygulandığında zidovudinin maruz kalma etkisinde %13 ve ortalama plazma seviyelerinde %28’e yakın bir yükselme gözlenir. Bununla birlikte zidovudine maruz kalmada (EAA) önemli bir değişme olmaz. Zidovudinin lamivudinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Fenitoin: Zidovudin alan bazı hastalarda fenitoin kan seviyelerinin düştüğü bildirilmiş olmakla beraber, bir hastada yüksek seviyeler kaydedilmiştir. Bu gözlemler COMBIVIR ve fenitoin alan hastalarda fenitoin konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi gerektiğini düşündürmektedir.

Probenesid: Sınırlı sayıda araştırma probenesidin zidovudinin glukuronidasyonunu azaltarak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altmda kalan alanı (EAA) ve ortalama yarılanma ömrünü artırdığını göstermektedir. Probenesid mevcudiyetinde glukuronid metabolitinin (ve muhtemelen zidovudinin kendisinin) böbrek voluvla atılımı azalır.

Rifampisin: Sınırlı sayıda araştırma zidovudin ve rifampisinin birarada kullanılmasının zidovudine ait AUC değerini % 48 ± % 34 arasında düşürdüğünü göstermektedir. Bununla birlikte bunun klinik olarak anlamı bilinmemektedir.

Stavudin: Zidovudin ve stavudin kombinasyonu invitro koşullarda antagonistdir. Bu nedenle COMBIVIR’in stavudin ile kombine olarak kullanılması önerilmemektedir.

Diğer: Aspirin, kodein, morfin, metadon, indometazin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, simetidin, klofibrat, dapson ve izopronozin (dahil ama bunlarla sınırlı değil) gibi diğer tıbbi ürünler, glukuronidasyonu yarışmalı şekilde inhibe ederek veya hepatik mikrozomal metabolizmayı direkt olarak inhibe ederek zidovudin metabolizmasını değiştirebilir. Bu tip tıbbi ürünler, özellikle kronik tedavide COMBIVIR ile kombine olarak kullanılmadan önce etkileşim ihtimalleri dikkate alınmalıdır.

Özellikle akut tedavide potansiyel olarak nefrotoksik ya da kemik İliği baskılayıcı tıbbi ürünlerle (örneğin sistemik pentamidin, dapson, primetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon, vinkristin, vinblastin ve doksorubisin gibi) birlikte uygulama, zidovudinin yan etki riskini de artırabilir. COMBIVIR’in bu

ilaçlardan herhangi biri ile beraber uygulanması gerekli ise renal fonksiyonun ve hematolojik parametrelerin izlenmesine daha fazla dikkat gösterilmeli ve gerekirse bir ya da daha fazla ilacın dozu azaltılmalıdır.

COMBIVIR alan bazı hastalar fırsatçı enfeksiyon geçirmeye devam edebileceğinden COMBIVIR tedavisi sırasında profilaktik antimikrobiyal tedavi de dikkate alınmalıdır. Bu tip profılaksi, ko-trimoksazol, aerosol halinde pentamidin, primetamin ve asiklovir içermektedir. Klinik araştırmalardan elde edilen sınırlı veriler bu ilaçların zidovudine bağlı advers reaksiyon riskini anlamlı derecede arttırmadığını göstermektedir.