5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleozid analogları ATC Kodu: J05AR01

Etki mekanizması

Lamivudin ve zidovudin HIV-1 ve HIV-2’nin güçlü ve selektif inhibitörleridir. Hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, lamivudinin zidovudin ile yüksek oranda sinerj istik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Her iki aktif madde de intraselüler kİnazlar aracılığı ile sırayla 5’-trifosfata (TP) metabolize olur. Lamivudin-TP ve zidovudin-TP, HIV revers transkriptazın substratı ve kompetitif (yarışmalı) inhibitörleridir. Bununla beraber, esas antiviral etkinlikleri, monofosfat formunun viral DNA zincirinin yapısına girerek DNA polimerizasyonunu, dolayısıyla zinciri sonlandırması yoluyla gerçekleşir. Lamivudin trifosfat ve zidovudin trifosfat, konak hücredeki DNA polimeraza önemli oranda daha düşük afınite gösterir.

Lamivudin, in vitro koşullarda periferik kan lenfositlerine, kültürdeki lenfosit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük sitotoksisite gösterir. Bu nedenle lamivudin in vitro olarak yüksek terapötik indekse sahiptir.

Farmakodinamik etkiler

Lamivudine HIV-1 direnci, viral revers transkriptazın (RT) aktif bölgesinde M184V aminoasit değişikliğinin gelişmesinden kaynaklanır. Bu varyant hem in vitro olarak hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi alan HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutandan lamivudine karşı belirgin ölçüde azalmış duyarlılık ve in vitro olarak azalmış viral replikatif kapasite gösterir. In vitro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarmın eşzamanlı olarak lamivudine direnç kazandıklannda zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir. Ancak bu bulgulann klinik açıdan önemi iyi belirlenmemiştir.

M184V RT’nin kazandırdığı çapraz direnç, nükleozid inhibitörü antiretroviral ajan sınıfı ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-l’e karşı antiretroviral etkinliklerini korurlar. Abakavir, yalnızca M184V mutasyonu taşıyan lamivudine dirençli HIV-1’e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantının didanozin ve zalsitabine karşı duyarlılığı yaklaşık 4 kat azalmıştır; bu bulgulann klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Zidovudinin de dahil olduğu timidin analoglarına karşı direncin özellikleri daha iyi belirlenmiştir ve bu tip direnç, HIV revers transkriptazındaki 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarda ortaya çıkan altı özgül mutasyonun birikimine bağlı olarak gelişmektedir. Virüsler, 41. ve 215. kodonlardaki mutasyonlann kombinasyonu ya da altı mutasyonun en azından dördünün birikimi yoluyla timidin analoglanna karşı fenotipik direnç kazanır. Bu timin analoğu mutasyonlan tek başına, diğer nükleozidlerden herhangi birine karşı yüksek düzeyde çapraz direnç gelişmesine yol açmadığı için, daha sonra diğer onaylanmış revers transkriptaz inhibitörlerinin kullanılmasına olanak tanır.

İki tip çoklu ilaç direnci mutasyonu, zidovudin ile birlikte diğer onaylanmış nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik direnç gelişimi ile sonuçlanır. Bunlardan birincisi, HIV RTnin 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlannda gelişen mutasyonlara; İkincisi ise tipik olarak T69S mutasyonu ile birlikte aynı konumda ortaya çıkan 6 baz çiftinin insersiyonuna bağlıdır. Bu iki çoklu nükleozid direnç mutasyonu gelecekteki tedavi seçeneklerini önemli ölçüde kısıtlamaktadır.

Klinik çalışmalarda, zidovudin ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik son nokta verileri, tek başına zidovudin ile ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin, hastalığın ilerleme riskinde ve mortalitede anlamlı azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

Lamivudin ve zidovudin ayrı ayrı kullanıldığında, tedavinin, maruz kalınan nükleozid analoğuna karşı in vitro duyarlılıkta azalma gösteren HIV klinik izolatları İle sonuçlandığı belirlenmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar, lamivudin-zidovudin kombinasyonunun, daha önce antiretroviral tedavi uygulanmamış bireylerdeki zidovudine dirençli izolatlarm ortaya çıkmasını geciktirdiğini göstermektedir.

In vitro duyarlılık testleri standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir. HlV’in lamivudin ve/veya zidovudine in vitro duyarlılığı ile tedaviye klinik yanıt arasındaki ilişki araştırılmaktadır.

Lamivudin ve zidovudin, aynı sınıftan (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) ya da farklı sınıflardan (proteaz inhibitörleri, nükleozid dışı revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla uygulanan antiretroviral kombinasyon tedavisinin bileşenleri olarak yaygın biçimde kullanılmaktadır.

Lamivudin içeren antiretroviral çoklu ilaç tedavisinin, M184V mutasyonu taşıyan virüs ile başvuran hastaların yanı sıra, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.

Maruz kalma sonrası profılaksi:

Uluslararası alanda tanınan kılavuzlar (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi-Haziran, 1998) kazara meydana gelebilecek, içinde HIV ile enfekte kan olan iğne yaralanmalarında Retrovir ile Epivir kombinasyonunun olabildiğince erken (1-2 saat içinde) uygulanmasını önermektedir. Riskin daha yüksek olduğu durumlarda tedavi rejimi bir proteaz inhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profılaksiye 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrası profılaksi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu destekleyen bilgi sınırlıdır. Antiretrovirallerle erken dönemde yapılan tedaviye rağmen serokonversiyon gelişebilmektedir,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Lamivudin ve zidovudin mide-bağırsak kanalından iyi emilir. Yetişkinlerde oral lamivudinin biyoyararlanımı normalde %80-85 arasında, zidovudinin %60-70 arasındadır.

Bir biyoeşdeğerlik çalışmasında Combivir ve birlikte alınan lamivudin 150mg ve zidovudin 300 mg tablet karşı laştırılmıştır. Aynı zamanda gıdaların absorbsiyon hızı ve yaygınlığı üzerindeki etkisi de çalışılmıştır. Açlık durumundaki deneklere ayrı ayrı verildiğinde, Combivir’in, lamivudin 150 mg ve zidovudin 300 mg’a biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde tek doz Combivir uygulamasını takiben, ortalama (CV=Değişim Katsayısı) lamivudin ve zidovudin CmakS değerleri sırasıyla 1.6 (ig/ml (%32) ve

2.0 |ig/ml (%40), EAA için uygun değerler sırasıyla 6.1 [ig h/ml (%20) ve 2.4 pg h/ml (%29)’dir. Medyan lamivudin ve zidovudin tmaks değerleri sırasıyla 0.75 (0.50-2.00) saat ve 0.50 (0.25-2.00) saattir. Lamivudin ve zidovudin absorbsiyonu yaygınlığı (EAAoo) ve gıdalar ile birlikte Combivir uygulamasını takiben tahmini yarı ömrü, açlık durumundaki deneklerle karşılaştırıldığında benzerdir, fakat absorbsiyon hızları (Cmaks, tmaks) yavaşlamıştır. Bu veriler baz alındığında COMBIVIR gıdalarla birlikte veya ayrı kullanılabilir.

Ezilmiş tabletlerin az miktarda yarı katı gıda veya sıvı ile uygulanmasının farmasötik kalite üzerinde etkisi olması beklenemez ve bu sebeple klinik etkinin değişmesi de beklenemez. Bu sonuca varılırken hastanın tabletin tamamını ezilmiş halde aldığı ve hızla sindirdiğinin varsayıldığı fızikokimyasal ve farmakokinetik veriler baz alınır.

Dağılım:

Lamivudin ve zidovudin ile yapılan intravenöz çalışmalarda ortalama dağılım hacminin sırasıyla 1.3 ve 1.6 l/kg olduğu gösterilmiştir. Lamivudin terapötik doz aralığının üzerinde bir doğrusal farmakokinetik sergilemiş ve başlıca plazma proteini olan albümine sınırlı bağlanma (in vitro olarak serum albümininin %36’dan azı) göstermiştir. Zidovudin için plazma proteinlerine bağlanma oram %34-%38 arasındadır. Bağlanma bölgesinde diğer ilaçlar ile etkileşimler COMBIVIR için beklenmemektedir.

Çeşitli veriler lamivudin ve zidovudinin merkezi sinir sistemine geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısına (BOS) ulaştığım göstermiştir. Oral yoldan uygulamadan 2-4 saat sonra lamivudin ve zidovudinin ortalama BOS/serum oranları sırayla yaklaşık 0.12 ve 0.5’tir. Lamivudinin penetrasyonunun gerçek boyutu veya bunun klinik etkinlikle ilişkisi bilinmemektedir.

B i votransformasvon:

Lamivudinin metabolizması eliminasyonun minör bir yoludur. Lamivudin büyük oranda değişmemiş ilaç şeklinde böbrek yoluyla atılıma uğrar. Lamivudin ile metabolik ilaç etkileşmesi ihtimali, plazma proteinlerine düşük oranda bağlanma ve karaciğerde metabolizasyonun önemsiz olması (%5-10) nedeni ile düşüktür.

Zidovudinin plazma ve idrardaki başlıca metaboliti 5’-glukuroniddir ve uygulanan dozun böbrek yoluyla atılan yaklaşık %50-80’ine karşılık gelir. İntravenöz uygulamanın ardından 3’-amino-3’-deoksitimİdin (AMT) zidovudinin metaboliti olarak belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Lamivudinin eliminasyon yanlanma ömrünün 5-7 saat olduğu gözlenmiştir. Lamivudinin ortalama sistemik klerensi 0.32 1/sa/kg’dır ve organik katyonik transport sistemi kullanarak öncelikle renal klerens yoluyla (%70’ten fazlası) elimine olur.

Zidovudinin intravenöz yoldan verildiği araştırmalardan elde edilen verilere göre, zidovudinin ortalama terminal plazma yarılanma ömrü 1.1 saat ve ortalama sistemik klerensi 1.6 1/sa/kg’dır. Zidovudinin tahmini renal klerensi 0.34 1/sa/kg’dır ve bu, böbrekler yolu ile eliminasyonda glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyonun rol oynadığını göstermektedir.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Yaşlılar:

65 yaşın üzerindeki hastalarda lamivudin ve zidovudin farmakokinetiği henüz çalışılmamıştır.

Çocuklar:

5-6 aylıktan büyük çocuklarda zidovudinin farmakokinetik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Zidovudin barsaklardan iyi emilir ve çalışılan tüm doz seviyelerinde hem yetişkinlerde hem de çocuklarda biyoyararlanımı ortalama % 65’tir (% 60 - 74 arasında). CsSmaks seviyeleri, 120 mg (solüsyon içinde)/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben 4.45 pM (1.19 pg/ml), 180 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben de 7.7 pM (2.06 pg/ml) bulunmuştur. Çocuklara günde 4 kez 180 mg/m2 dozunda uygulandığında sağlanan sistemik maruziyet (24 saat EAA 40.0 hr pM veya 10.7 hr pg/ml) ile yetişkinlere günde 6 kez 200 mg dozunda uygulandığında sağlanan maruziyet (40.7 hr pM veya 10.9 hr pg/ml) benzerdir.

HIV enfeksiyonu olan ve yaşları 2 ile 13 arasında değişen 6 çocuk üzerinde yapılan bi çalışmada; günde 3 kez 120 mg/m2 dozunda zidovudin uygulanması sırasında ve günde 2 kez 180 mg/m2,lik doz uygulamasına geçildikten sonra zidovudinin plazma farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Zidovudinin günde 2 kez uygulandığı rejimde sağlanan plazma sistemik maruziyeti (EAA ve Cmaks) aynı toplam doz üçe bölünerek verildiğinde sağlanan maruziyete eşittir.

Genel olarak pediyatrik hastalarda lamivudinin farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Bununla birlikte, mutlak biyoyararlanım (yaklaşık olarak % 55 - 65) 12 yaşm altındaki pediyatrik hastalarda azalmıştır. Ayrıca daha küçük pediyatrik hastalarda sistemik klerens değerleri daha büyüktür ve yaş ile birlikte azalır, 12 yaş civarında yetişkin değerlerine ulaşılır. Bu farklılıklara bağlı olarak çocuklarda (3 aylıktan 12 yaşa kadar; yaklaşık 6-30 kg) tavsiye edilen lamivudin dozu günde 2 kere 4mg/kg’dır.

Bu doz 3.800 - 5.300 ng.h/ml arasında değişen ortalama EAA0-i2 sağlayacaktır. Son bulgular diğer yaş gruplarıyla kıyaslandığında 2 - <6 yaş aralığındaki çocuklarda maruziyetin % 30 oranında azalabileceğim göstermektedir. Bu düşünceyi destekleyecek yeni veriler beklenmektedir. Mevcut veriler lamivudinin bu yaş grubunda daha az etkili olduğunu göstermez.

Böbrek yetersizliği:

Böbrek yetersizliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, azalan renal klerense bağlı olarak lamivudin eliminasyonunun böbrek işlev bozukluğunda etkileneceğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 50 ml/dakikanın altmda olan hastalarda doz azaltılmalıdır. Ağır böbrek yetersizliği olan hastalarda zidovudin konsantrasyonları yükselir.

Karaciğer yetersizliği:

Sirozlu hastalarda yapılan sınırlı sayıda çalışma, glukuronidasyonunun azalmasına bağlı karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda zidovudin birikimi olabileceğini göstermiştir. Ağır karaciğer yetersizliği olan hastalara zidovudin verilirken doz ayarlaması yapılması gerekli olabilir.

Hamilelik:

Hamilelerdeki lamivudin ve zidovudin farmakokinetiği, hamile olmayan erişkinlerdekine benzerdir. İnsanlarda lamivudinin plasentadan pasif geçişiyle uyumlu olarak, doğumda yenidoğanın serumunda ölçülen lamivudin konsantrasyonları, annenin serumdaki ve kordon serumundaki ile benzerdir. Zidovudin plazmada ölçülmüştür ve lamuvidin için gözlenenlerle aym sonuçlan vermiştir.

Klinik Önce güvenlilik verileri

Lamivudinin ve zidovudin kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda toksisite artışı gözlenmemiştir. Kombine kullanımda anemi, nötropeni ve lökopeni etkileri vardır.

Karsinojenez, mutajenite:

Fare ve sıçanlarda uzun süreli oral karsinojenisite çalışmaları lamivudinin herhangi bir karsinojenik potansiyel oluşmadığını göstermiştir.

Zidovudin ile yapılan oral karsinojenite çalışmalarında fare ve sıçanlarda geç oluşan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Diğer cinslerde bundan daha başka zidovudin ile ilişkili tümörlere rastlanmamıştır. İntravajinal karsinojenite çalışması vajinal tümörlerin sıçanlarda idrardaki metabolize olmamış zidovudinin yüksek konsantrasyonlara uzun dönem maruz kalması sonucu oluştuğu hipotezini doğrulamıştır. Kemirgenler üzerinde yapılan karsinojenite çalışmalarının insanlar için tahmin yürütmeye yeterli olup olmadığı ve bulguların klinik anlamı belirsizdir.

Ayrıca farelerde iki transplasental karsinojenite çalışması gerçekleştirilmiştir. Amerika Ulusal Kanser Enstitüsünde yapılan bir çalışmada gebe fareye gebeliğin 12-18. günlerinde maksimum tolere edilen doz zidovudin uygulanmıştır. Doğumdan bir yıl sonra yüksek doz seviyelerine (420 mg/kg/vücut ağırlığı) maruz kalan yavruların akciğerlerinde, karaciğerlerinde ve dişilerde üreme sisteminde tümör insidansında artış olduğu görülmüştür.

İkinci çalışmada farelere 40 mg/doza kadar 24 ay boyunca zidovudin uygulanmıştır. Bu uygulamaya gebeliğin 10. günü başlanarak devam edilmiştir. Çlaışmadan alınan sonuçlar geç oluşan vajinal epitelyal tümörler ile sınırlı kalmıştır. Bu bulgular standart oral karsinojenite çalışmalarından alman sonuçlar ile tümör başlangıç zamanı ve insidans olarak bezerdir. İkinci çalışma zidovudinin transplasental karsinojen olarak aktivite gösterdiğine dair bir kanıt sağlamamıştır.

İlk çalışmadan sağlanan transplesental karsinojenite verileri hipotetik risk olduğunu düşündürmektedir. Bu durum terapötik faydalan ile dengelenmelidir.

Lamivudin ve zidovudin bakteriyel testlerde mutajenik olmadığı ancak, diğer nükleozit analogları gibi, bir in vitro fare lenfoma deneyinde aktivite göstermiştir. Lamivudin, beklenen klinik plazma değerlerinden 40-50 misli daha fazla plazma konsantrasyonlarını veren dozlarda in vivo olarak genotoksik değildir.

Farelerde yapılan mikronükleus testlerinde zidovudin oral tekrarlayan dozlarda clastojenik etki göstermiştir. Zidovudin tedavisinde olan AIDS hastalarından alman periferal kan lenfositlerinin yüksek sayıda kromozom kırılmaları içerdiği gözlenmiştir. HIV-1 enfeksiyonunu tedavi etmek için veya anneden çocuğa virüs bulaşmasını engellemek için zidovudin alan hamile kadınlar dahil yetişkinler üzerinde yapılan bir pilot çalışmada zidovudinin lökositlerdeki DNA ile birleştiğini gösterilmiştir. Zidovudin aynı zamanda tedavi gören annelerden doğan bebeklerin kordon kanındaki lökositlerin DNA’sı ile de birleşmiştir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir.

Reprodüktif toksikoloji:

Hayvanlarda yapılan reprodüktif çalışmalarda lamivudinin de zidovudinin de plasentaya geçtiği gösterilmiştin bu durum ayrıca insanlarda da olduğu ispatlanmıştır. İnsanlara uygulanan doz ile mukayese edilebilir seviyede gebe tavşanlara uygulandığında Lamivudine bağlı erken embriyonik ölüm oluşturmaktadır. Bununla beraber, dozun daha fazlası uygulanan sıçanlarda herhangi bir embriyonik ölüm oluşmamıştır. Zidovudin ise sadece yüksek sistemik uygulamalarda her iki türde de aynı etkiyi göstermiştir.

Lamivudin hayvanlar üzerindeki çalışmalarda teratojenik etki göstermemiştir. Zidovudin annede toksik dozlarda farelere orgonojenez sırasında verildiğinde malformasyonların insidansında artışa neden olmuştur. Ancak daha düşük dozlarda fetal anormalliklere rastlanmamıştır.

Fertilite:

Yapılan çalışmalarda ne lamivudin ne de zidovudin dişi veya erkek fertilitesi üzerinde olumsuz etki göstermiştir.