5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    Antimetabolitler; Folik asit analoglan

ATCkodu:    L01BA01

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin “S” fazında etki gösterir, dihidrofolat redüktaz enziminin kompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatın DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevi basamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etki gösterir. Malign hücreler, kemik iliği, fetal hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktif olarak çoğalan dokular metotreksatm etkilerine genellikle daha duyarlıdır. Malign dokulardaki hücresel çoğalma normal dokulardakinden daha fazladır ve metotreksat, normal dokularaa irreversibl hasar vermeden malign büyümeyi etkileyebilir.

Romatoid artrit tedavisinde etki mekanizması bilinmemektedir; bağışıklık sistemini etkileyebilir.

Psöriyaziste derideki epitel hücrelerin çoğalma hızı normal deriye göre daha fazladır. Bu çoğalma hızı metotreksat kullanımıyla kontrol altına alınmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Metotreksat sarı ya da turuncu, kristal, hidroskopik tozdur. Dilüe mineral asitler, alkali hidroksitlerin dilüe çözeltilerinde ve karbonatlarda çözünür. Pratik olarak suda, % 96’lık etanolde ve metilen klorürde çözünmez.

Emilim:

Metotreksatm 0.1 mg/kg’lık dozlarında metotreksat mide bağırsak yolundan tamamen emilir, daha yüksek dozları tamamen emilmeyebilir. Metotreksatm oral uygulama sonrasındaki serum konsantrasyonları i.v. uygulama sonrasından biraz daha düşük olabilir. Düşük dozda (7.5 mg/m²

ile 80 mg/m’ vücut yüzeyi) metotreksatın ortalama biyoyararlanımı yaklaşık % 70’tir, ancak belirgin bireyler arası ve birey içi dalgalanmalar (% 25-100) mümkündür. Azami serum konsantrasyonlarına 1 -2 saat içinde ulaşılır.

Metotreksat 2x2.5 mg oral uygulandıktan sonra hızlıca absorbe olur, 0.83 saatte T_mak_S’a ulaşır. Ortalama maksimum serum konsantrasyonu 170 ng/mL’dir.

Dağılım:

Metotreksatın yaklaşık % 50’si plazma proteinlerine bağlanır.

Metotreksat etkili bir şekilde hücre membranlarından geçebilir. İlacın en yüksek konsantrasyonları böbrekler, safra kesesi, dalak, karaciğer ve deride olup geniş bir şekilde vücut dokularına dağılır. Günlük dozların tekrarlanmasının bir sonucu olarak kalıcı serum konsantrasyonları ve doku akümülasyonu oluşabilir. Metotreksat plasenta bariyerini geçer ve sütle atılır.

0.06 mg/kg ya da üzerindeki oral dozların uygulaması sonrasında ilacın serum yanlanma ömrü 2-4 saattir; ancak 0.037 mg/kg’lık oral dozlar uygulandığında serum yarılanma ömrünün 8-10 saate çıktığı bildirilmiştir.

Biyotransformasyon:

Uygulanan metotreksatın yaklaşık % 10’u karaciğer yoluyla metabolize olur. Başlıca metabolit 7-hidroksimetotreksattır.

Eliminasvon:

Atılım, böbreklerden esas olarak değişmeden, glomerular filtrasyon ve proksimal tübülden aktif sekresyon yoluyla olur.

Safra ile yaklaşık % 5-20; metotreksat ve % 1-5; 7-hidroksimetotreksat olarak atılır. Belirgin bir enterohepatik döngüsü olduğu gözlenir.

Böbrek fonksiyonlannın bozulduğu durumlarda, eliminasyon belirgin bir şekilde uzamaktadır. Ayrıca salisilatlar gibi zayıf organik asitlerin eş zamanlı uygulanması metotreksat klerensini baskılayabilir. Azalan karaciğer fonksiyonu olan hastalarda atılımın bozulup bozulmadığı henüz bilinmemektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Farelerde, sıçan ve köpeklerde yapılan kronik toksisiteye ilişkin araştırmalarda toksik etkiler gastrointestinal lezyonlar, miyelosüpresyon ve hepatotoksisite şeklinde ortaya çıkmıştır.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Sıçanlarda, farelerde ve hamsterlerle yapılan uzun süreli araştırmalarda metotreksatın tümörojenik potansiyel olduğuna dair bir kanıt görülmemiştir. Metotreksat, in vitro ve in vivo gen ve kromozomal mutasyonları indüklemektedir. İnsanlarda bir mutajenik etki şüphesi mevcuttur.

Üreme Toksi sitesi

Teratojenik etki dört türde (sıçan, fare, tavşan, kedi) tespit edilmiştir. Rhesus maymunlarda insanlardakine benzer malformasyonlar oluşmamıştır.