Uyarılar

Metotreksat kemik iliği depresyonu, böbrek yetmezliği, ülseratif kolit, ülseratif stomatit, diyareli hastalarda, bitkin kişilerde ve yaşlılarda çok dikkatle uygulanmalıdır.

Psöriyazis ve romatoid artridin metotreksat ile tedavisi, bu tedavi alanı ve bununla bağlantılı riskler ve tedbirler hakkında özel bilgi sahibi olmayı gerektirir.

Reçeteyi yazan hekim reçete üzerinde gün belirtebilir. Hastalar, ilacın haftalık dozda kullanımının öneminin farkında olmalıdır. Bu konuda bilgisi olan hekimler tarafından reçeteedilmelidir.

Romatizma ve dermatolojik hastalıkları olan hastalara tedavinin sadece haftada bir kez uygulanacağı ve her gün uygulanmayacağı (yanlış anlamaya yer bırakmaksızın) açıklanmalıdır.Metotreksatın yanlış uygulanması ağır hatta ölümcül yan etkilere yol açabilir. Bu nedenle sağlıkçalışanlarına ve hastalara kesin talimat verilmelidir.

Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya advers reaksiyonların ortaya çıkarılması ve gecikmeksizin değerlendirilmesi bakımından uygun metotlarla izlenmelidir.Şiddetli ve hatta ölümcül toksik reaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler vetavsiye edilen güvenlilik ölçümleri hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir. Hastaların, aşın dozsemptomlarının oluştuğu gibi hemen doktora başvurulması gerektiği ve doz aşımı nedeniyleoluşan semptomların gözlem altında tutulması gerektiği (ve düzenli laboratuvar testlerininyapılması gerektiği) konulannda açıkça aydınlatılması gerekmektedir.

Haftalık 20 mg üzeri dozlarda ciddi toksisite artışı ve kemik iliği depresyonu görülebilir.

Gecikmiş metotreksat eliminasyonu nedeniyle böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda, metotreksat tedavisi dikkatle ve düşük dozlarda uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği olan veya özellikle alkol nedeniyle geçmişte karaciğer rahatsızlığı geçirmiş hastalarda metotreksat tedavisi büyük bir titizlikle uygulanmalıdır.

Önerilen kontrol muayeneleri ve koruyucu önlemler:

Tedaviye başlamadan önce ya da tedaviye ara verildikten sonra tekrar başlarken:

• Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albümin,göğüs röntgeni ve böbrek fonksiyonu testleri ile birlikte tam kan sayımı ve klinik olarak bulguvarsa tüberküloz ile hepatit olasılığı kontrol edilmelidir.

Tedavi sırasında (ilk iki hafta haftada bir, ardından bir ay boyunca her iki haftada bir, daha sonra lökosit sayımına ve hastanın durumuna bağlı olarak ilk altı ay boyunca en az ayda bir kez vesonrasında en az her üç ayda bir):

Kontrol muayenelerinin sıklığının arttırılması doz artışında göz önünde bulundurulmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda toksisiteye ait erken belirtileri denetlemek için kısa aralıklarla takipönemlidir.

• Mukozal değişiklikler açısından ağız boşluğunun ve boğazın incelenmesi

• Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile birlikte tam kan sayımı. Metotreksatın nedenolduğu hematopoietik baskılanma, bilinen güvenilir dozlarda ve birden bire ortaya çıkabilir.Lökosit ya da trombosit düzeyinde anlamlı bir düşüş olması durumunda, tedavi derhalsonlandırılmalı ve uygun bir destekleyici tedaviye başlanmalıdır. Hastalardan, enfeksiyon ileilgili tüm belirti ve semptomları bildirmeleri istenmelidir. Eş zamanlı olarak hematotoksikilaçları (örn. leflunomid) alan hastalarda kan sayımı ve trombositler yakından izlenmelidir.

• Uzun süreli metotreksat tedavisinde kemik iliği biyopsileri yapılmalıdır.

• Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer hasarı başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir.Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde normal dışı bir durumolduğunda ya da tedavi sırasında bu durumlar geliştiğinde tedaviye başlanmamalı veya tedavisonlandınlmalıdır. Bu tip anormallikler iki hafta içinde normale dönerse ve ardından doktorunkararı ile tedaviye devam edilebilir.

Serumda karaciğer ile ilişkili enzimlerin taranması: Transaminaz düzeylerinde, % 13-20 sıklıkla, üst normal limitin iki ya da üç katı geçici bir artış bildirilmiştir. Karaciğer ile ilişkilienzimlerde sürekli artış olması ve/veya serum albümininde düşüş olması durumlarında dozundüşürülmesi ya da tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Karaciğer enzimlerine bakılması, morfolojik olarak tanımlanabilir düzeydeki bir hepatotoksisite varlığına dair güvenilir bir tahmine izin vermemektedir, yani normaltransaminaz değerlerinde de histolojik açıdan belirlenebilir karaciğer fibrozisi, nadir olarak dakaraciğer sirozu mevcut olabilir.

Romatolojik endikasyonlarda, hepatotoksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisi yapılmasını destekleyen kanıt bulunmamaktadır.

Ciddi seyreden psiröyazis vakalarında uzun süreli metotreksat tedavisi nedeniyle oluşabilecek olası karaciğer toksisitesi sebebiyle karaciğer biyopsisinin yapılması gerekmektedir.

Normal karaciğer toksisitesi riski taşıyan hastalar ile artan karaciğer toksisitesi riski taşıyan hastalar arasında seçim yapılmasının uygun olduğu görülmüştür.

a) Risk faktörü taşımayan hastalar:

1.0 - 1.5 mg toplam doza erişmeden karaciğer biyopsisi güncel tıbbi tecrübelere göre gereklideğildir.

b) Risk faktörü taşıyan hastalar:

Buna birincil derecede dahil olanlar:

Daha önce aşırı alkol tüketen hastalar Karaciğer enzimlerinde sürekli artış olan hastalar

Hepatit B veya C dahil karaciğer hastalık öyküsü bulunanlar Aile geçmişinde kalıtsal karaciğer hastalığı olanlar veİkincil olarak;

Diyabet hastalığı Şişmanlık

Daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmış hastalar.

Bu tür hastalarda metotreksat tedavisine başlarken veya hemen sonrasında karaciğer biyopsisi yapılması önerilir. Hastaların düşük bir oranı çeşitli nedenlerden dolayı tedavisi 2-4 aysonrasında yarıda bıraktığından, ilk biyopsi bu ilk aşamadan sonrasına kadar ertelenebilir.Biyopsi, daha uzun süreli bir tedavi durumunda yapılmalıdır.

1.0 - 1.5 g arası toplam doza erişildiğinde karaciğer biyopsilerinin tekrarlanarak yapılmasıönerilmektedir.

Aşağıdaki durumlarda karaciğer biyopsisi yapılmasına gerek yoktur:

Yaşlı hastalarda

Akut hastalığı bulunan hastalarda

Karaciğer biyopsisi için kontrendikasyona sahip hastalarda (örn. kardiyak yetmezliği, kanın pıhtılaşma parametrelerinde değişiklikler)

Düşük hayat beklentisi olan hastalarda

Tedaviye başlarken, doz artırma durumunda veya kanda artan metotreksat seviyesinin riskli olduğu dönemlerde (örn. dehidrasyon, eş zamanlı verilen non-steroidal anti-romatizmalilaçların eklenmesi veya dozlarının artırılması durumunda kısıtlı böbrek fonksiyonu gibi) dahasık kontrol muayeneleri gerekli olabilir.

Karaciğer toksisitesinin tespiti için karaciğer işlevlerinin devam etmesinin veya tip III kolajeni propetidinin tespitinin yararlı olup olmadığının belirlenmesi için daha fazla araştırmagerekmektedir. Bu değerlendirme; risk faktörü taşımayan hastalar ile risk faktörü olan,örneğin daha önce aşırı alkol tüketen, karaciğer enzimlerinde sürekli artış olan, karaciğerhastalık öyküsü bulunan, ailesinde kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsü olan, diyabeti olan,obez ve daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmış hastalar, metotreksat ileuzun süre tedavi edilmiş veya 1.5 g veya 1.5 g’dan daha fazla toplam doza maruz kalmışhastalar ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

Karaciğer enzimlerinde sabit olarak artış gözlemlenmesi durumunda aza düşürülmesi veya terapinin kesilmesi ihtimallerinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

Metotreksat tedavisi sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece, karaciğer üzerindeki olası toksik etkileri nedeniyle adjuvan hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketilmemeli veyaalkol tüketimi büyük oranda azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.5.). Eş zamanlı olarak diğer

hepatotoksik ilaçlan (öm. leflunomid) kullanan hastalarda karaciğer enzimleri yakından izlenmelidir.

Özellikle insüline bağımlı diabetes mellitus hastalarında bu noktaya dikkat edilmesi gerekir, çünkü metotreksat ile tedavi sırasında münferit vakalarda transaminazlar yükselmedenkaraciğer sirozu gelişmiştir.

• Böbrek fonksiyonu testleri ve idrar analizi yoluyla böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Eğer serumda kreatinin değeri yükselmişse dozun düşürülmesi gerekir. Serum kreatinin değeri 2 mg/dL üzerinde ise, metotreksat tedavisi uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2. ve 4.3.).Metotreksat büyük oranda böbrek yoluyla atıldığından, böbrek bozukluğunda advers olaylarıarttırabilecek yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir.

Böbrek bozukluğu olası olgularda (öm. yaşlı hastalarda), yakın izleme gereklidir. Bu durum özellikle metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına neden olan (öm. non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) ya da hematopoietik bozukluklara yol açması olası tıbbi ürünler eşzamanlı uygulandığında da geçerlidir. Hafif böbrek rahatsızlığı dahil böbrek bozukluğu olanhastalarda, non-steroidal anti-romatizmal ilaçlarla eş zamanlı kullanımı tavsiyeedilmemektedir. Ayrıca dehidratasyon da metotreksatın toksisitesini arttırabilir.

İdrar pH değeri 7.0’m altında ise, orta-yüksek veya yüksek dozda EMTHEXATE tedavisine başlanmamalıdır. İdrarın alkalileşmesi, en azından EMTHEXATE uygulamasının ilk 24saatinde pH değerinin 6.8’e eşit veya daha yüksek olduğu tekrarlanan kontrollerledenetlenmelidir.

• Solunum sisteminin muayenesi: Akciğer fonksiyon bozukluğu semptomları açısından dikkatliolunmalı ve gerekiyorsa akciğer fonksiyon testi yapılmalıdır. Pulmoner bozukluklarda hızlatanı konulması ve metotreksatın kesilmesi gerekir. Akut ve kronik interstisyel pnömoni, çoğuzaman kan eozinofilisi ile birlikte görülebilir ve ölüm vakaları rapor edilmiştir. Metotreksattedavisi sırasında meydana gelen pulmoner semptomlar (özellikle kuru, balgamsız öksürük)veya spesifik olmayan pnömoni, potansiyel olarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir vetedavinin askıya alınarak dikkatli bir gözlem yapılmasını gerektirir. Hastalar pnömoni risklerihakkında bilgilendirilmeli ve kalıcı bir öksürük veya nefes darlığı oluşması durumunda derhalhekime başvurmaları istenilmelidir.

Akciğere bağlı belirtileri bulunan hastalarda metotreksat kesilmeli ve enfeksiyon ve tümörlere yönelik titiz bir muayene (göğüs röntgeni dahil) gerçekleştirilmelidir. Eğer metotreksattankaynaklanan bir akciğer hastalığı şüphesi varsa, kortikosteroid tedavisi başlatılmalı vemetotreksat tedavisine devam edilmemelidir.

Klinik tablo değişse de, metotreksattan kaynaklanan bir akciğer hastalığı olan hastalarda ateş, dispne ile birlikte öksürük, hipoksemi ve göğüs röntgeninde bir infiltrat görülür, enfeksiyondışlanmalıdır. Bu lezyon tüm dozlarda oluşabilir.

Akciğere bağlı belirtiler çok hızlı bir tanı gerektirmekle beraber EMTHEXATE tedavisi derhal durdurulmalıdır. Metotreksatın neden olduğu pnömonit gibi akciğer hastalıkları akutşekilde ve tedavinin herhangi bir anında gelişebilir, her zaman geri dönüşü yoktur ve haftalık7.5 mg gibi düşük dozlar da dahil olmak üzere halihazırda tüm dozlarda gözlemlenmiştir.Metotreksat terapisi sırasında ölümle sonuçlanabilen Pneumocystit carinii pnömonileri dahilolmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar oluşabilir. Bir hastada akciğerlerle ilişkili belirtilergörüldüğünde Pneumocystit carinii pnömonisi ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Akciğer fonksiyonlarında restriktif değişiklikler olan hastalarda özellikle dikkat edilmelidir. Ayrıca kronik bir enfeksiyonun (örn. Herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) varlığındada aktive olması söz konusu olabileceği için özellikle dikkat edilmelidir.

Metotreksat neoplazma riskinde artışa yol açabilir (çoğunlukla lenfoma).

Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar oluşabilir; bu durumda metotreksat kullanımı sonlandırılmalıdır. Lenfomalar kendiliğinden gerilemezse, sitotoksik tedavibaşlatılması gerekir.

Assit ya da plevral efüzyonu olan hastalarda, eğer uygunsa tedavi öncesinde mevcut sıvı boşaltılmalı ya da metotreksat tedavisi durdurulmalıdır.

Kusma, diyare veya stomatit gibi dehidrasyon ile sonuçlanan koşullar, artan ilaç düzeyi ile toksisiteyi artırabilir. Bu durumda metotreksat tedavisi semptomlar kaybolana kadar kesilmelidir.

Geri dönüşümü mümkün olmayan toksisite olasılığı nedeniyle özellikle metotreksat uygulamasından sonraki ilk 48 saat içerisinde olası metotreksat artışlarını belirlemek önemlidir.

Genellikle ilk olarak ishal ve stomatitle ortaya çıkan gastrointestinal toksisite semptomları tedavinin durdurulması gerektiğini gösterir. Aksi takdirde tedaviye devam edildiğinde intestinalperforasyondan kaynaklı hemorajik enterit ve ölüm meydana gelebilir. Hematemez, melena veyadışkıda kan bulunursa tedavi kesilmelidir.

Radyasyon tarafından oluşan dermatit veya güneş yanığı metotreksat tedavisi sırasında tekrar (“RecaH”-Reaksiyonlan”) oluşabilir. Ultraviyole ışınlaması sırasında metotreksatın eş zamanlıkullanımı psöriyatik lezyonların kötüleşmesine yol açabilir.

Metotreksat ile tedavi görmüş olan onkoloji hastalarında ensefalopati/lökoensefalopati vakaları görülmüş olduğundan, aynısının onkolojik olmayan endikasyonlar nedeniyle tedavi edilenhastalarda da görülmesi göz ardı edilemez.

Yüksek dozlar, metotreksatın ya da metabolitlerinin renal tübüllerde presipitasyonuna neden olur. Önleyici bir yöntem olarak oral ya da intravenöz sodyum bikarbonatın (üç saatte bir 5 x 625mg tablet) ya da asetazolamidin (günde 4 kez oral 500 mg) uygulanması, idrar pH’sının 6.5 - 7.0ile alkalizasyonu ve yüksek miktarda idrar çıkışı önerilir.

Metotreksatın radyoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekrozis riskini artırabilir.

Erkeklerde kullanımı:

Metotreksat genotoksik olabilir. Metotreksa ile tedavi edilen erkeklerin tedavi süresince ve tedaviden sonraki 6 ay içerisinde baba olmamaları önerilir. Metotreksatla tedavispermatogenezde şiddetli hastalıklara neden olabileceği için, erkeklerin tedavi öncesinde olasısperm korunması hakkında tıbbi destek almaları önerilir.

Doğurganlık yaşındaki kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik testi gibi uygun görülen testler yapılarak bir gebelik olasılığı varsa metotreksat alınması kesinlikle önlenmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince (ve tedavinin ardından 6 aya kadar) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadır. Metotreksatın insanlarda teratojenik olduğugörülmüştür, bu düşüklere ve/veya konjenital anomalilere yol açabilir. Metotreksatın gebeliköncesinde kesildiği insanlarda, normal gebelik gelişmiştir.

Metotreksat tedavisi sırasında kadınlar gebe kalmamalıdır. Tedavi sırasında hamile kalınırsa, metotreksat tedavisi ile ilgili fetüs üzerinde görülebilecek advers reaksiyon riskleri hakkındatıbbi danışma alınmalıdır.

EMTHEXATE^k tablet yardımcı madde olarak laktoz monohidrat içerdiğinden nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tedavi boyunca yorgunluk ve konfüzyon gibi merkezi sinir sistemi semptomları oluşabilir. Bireysel vakalarda hastanın araç ve/veya makine kullanma yeteneği sınırlanmış olabilir. Budurum özellikle alkol ile birlikte alınması halinde geçerlidir. Metotreksatın araç ve makinekullanımı üzerinde minör veya orta dereceli etkisi vardır. Tedavi sırasında araç ve makinekullanılmaması önerilir.