5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları ATC kodu: A10BD08

GALVUS MET, tip II diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık artırıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Adacık artırıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin dipeptidil-peptidaz-4’ün (DPP-4) güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki eder.

Metformin monoterapisi ile tedaviye rağmen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandığında, 6 aylık tedavinin ardından ortalama HbA^’de istatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklar

vildagliptin 50 ve 100 mg için sırasıyla %-0.7 ila %-l.l). HbA^’de başlangıca göre >

%0.7’lik bir düşüş sağlanan hastaların oranı metformin artı plasebo grubu (%20) ile kıyaslandığında, vildagliptin artı metformin gruplarında (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksekti.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30

mg) ile karşılaştırılmışım %8.4 olan başlangıç HbAıc değerine göre ortalama azalmalar, metformine eklenmiş vildagliptin ile -%0.9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile -%1.0 olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1.9 kg olurken, metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0.3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1894 mg) ile tedavi edilmiş hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg’a kadar - 2. yılda ortalama doz: 4.6 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, %7.3 olan ortalama başlangıç HbAıc değerine göre ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile -%0.4 ve metformine ilave glimepirid ile -%0.5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi -0.2 kg iken, glimepirid ile +1.6 kg’dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (%16.2) grubuna göre vildagliptin grubunda (%1.7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbAıc düzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç değerlerine benzer olmuş ve vücut ağırlığı değişiklikleri ve hipoglisemi farklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1928 mg/gün) ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalama günlük doz: 229.5 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbAıc’deki ortalama azalmalar, metformine ilave vildagliptin ile (ortalama başlangıç HbAıc değeri %8.4) -%0.81 ve metformine ilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbAıc değeri %8.5) -%0.85 olmuştur; istatistiksel olarak eşit-etkililik elde edilmiştir. (%95 CI -0.11 - 0.20). Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi +0.1 kg’ken, gliklazid ile vücut ağırlığı değişimi +1.4 kg’dır.

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kere 50 mg/500 mg ya da günde iki kere 50 mg/1000 mg dozuna aşamalı olarak titre edilmiştir) etkililiği değerlendirilmiştir. %8.6 ortalama başlangıç HbAıc değerine göre, günde iki kere vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg HbAıc’yi -%1.82, günde iki kere

vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg -% 1.61, günde iki kere 1000 mg metformin -% 1.36 ve günde iki kere 50 mg vildagliptin -%1.09 azaltmıştır. Başlangıç HbAıc değeri >%10.0 olan hastalarda gözlenen azalma daha yüksektir.

Vildagliptin :

Vildagliptin temelde inkretin hormonları GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP’in (glukoza bağımlı insülinotrop polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4’ü inhibe ederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP inkretin hormonlarının düzeylerinde artışa yol açar.

Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salimim artırır. Tip 2 diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz Model Değerlendirmesi-P) gibi beta hücre fonksiyonunun belirteçlerini, proinsülin-insülin oranını ve sık yapılan öğün tolerans testinde beta hücresinin yanıt verme parametrelerini anlamlı olarak artırır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salimim uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini artırmak suretiyle alfa hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırarak kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon şahmına neden olur.

Hiperglİsemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagon oranındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde azalmaya ve dolayısıyla glisemide azalmaya yol açar.

GLP-1 düzeylerindeki artışın bilinen mide boşalmasını geciktirici etkisi, vildagliptin tedavisi gözlenmemiştir.

Metformin :

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguaniddir. İnsülin salimim uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımında artışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

- glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

- kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımını artırma;

- bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve özgün membran glikoz taşıyıcılarının taşıma kapasitelerini artırır (GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun dönem yoğun kan glukozu kontrolünün tip II diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başına diyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılan bu sonuçların analizi şunları göstermiştir:

- metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı bir azalma (29.8 olay/l,000 hasta yılı) vs tek başına diyet (43.3 olay/l,000 hasta yılı), p=0.0023, vs kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları (40.1 olay/l,000 hasta yılı);

- diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7.5 olay/l,000 hasta yılı, tek başına diyet 12.7 olay/l,000 hasta yılı, p=0.017;

- genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 13.5 olay/l,000 hasta yılı vs tek başına diyet 20.6 olay/l,000 hasta yılı (p=0.011), ve vs kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları 18.9 olay/l,000 hasta yılı (p=0.021);

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

GALVUS MET, tip II diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık artırıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Emilim :

GALVUS MET (50 mg/850 mg ve 50 mg/1000 mg) ile vildagliptin ve metformin hidroklorür tabletlerin ilgili dozlarında serbest kombinasyonlarının biyoeşdeğerliği gösterilmiştir.

GALVUS MET tabletlerde vildagliptinin emiliminin ölçüsü ve hızı besinlerden etkilenmez, metforminin GALVUS MET 50 mg/1000 mg film kaplı tabletten emiliminin hızı ve ölçüsü besinlerle birlikte alındığında azalmıştır ve bu azalma Cmax’taki %26, AUC’deki %7’lik düşüş ve Tmax’daki gecikme (2.0 ila 4.0 sa) ile ortaya konmuştur.

Aşağıdaki bilgiler GALVUS MET’in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini göstermektedir.

Vildagliptin :

Emilim :

Açlıkta oral yoldan verilmesinin ardından hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonlarına 1.7 saatte ulaşılır. Besinler doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresini 2.5 saate çıkarır fakat genel maruziyeti değiştirmez (AUC). Vildagliptinin yemeklerle birlikte verilmesi, Cmax’ı açlık dozuna kıyasla düşürmüştür (%19). Ancak bu değişikliğin boyutu klinik olarak anlamlı olmamıştır, dolayısıyla vildagliptin yemeklerle birlikte verilebilir veya verilmeyebilir. Mutlak biyoyararlanım %85’tir.

Dağılım:

Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%9.3) ve vildagliptin plazma ve kırmızı kan hücreleri arasında eşit dağılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumda vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir ve hücredışı dağılım olduğunu düşündürür.

Biyotransformasvon :

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69’unu kapsar. Majör metabolit (LAY 151) farmakolojik olaran inaktiftir ve siyano parçasının hidroliz ürünüdür, dozun %57’sini kapsar ve ardında amid hidroliz ürünü gelir (dozun %4’ü). DPP-4 eksikliği olan sıçanlarda yapılan bir in vivo çalışmaya göre DPP-4 vildagliptinin hidrolizine kısmen katkıda bulunur. Vildagliptin CYP 450 enzimleri tarafından herhangi bir ölçüde metabolize edilmez ve buna uygun olarak vildagliptinin metabolik klerensinin CYP 450 inhibitörleri ve/veya indükleyicileri olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmez. İn vitro çalışmalar vildagliptin’in CYP 450 enzimlerini inhibe etmediğini/indüklemediğini göstermiştir. Bu nedenle vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 veya CYP 3A4/5 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klerensini etkilemesi muhtemel değildir.

Eliminasyon :

14

[ C] vildagliptinin oral yoldan verilmesinin ardından dozun yaklaşık %85’i idrara atılır ve dozun %15’i dışkıda bulunur. Oral uygulamanın ardından dozun %23’ü renal yoldan değişmemiş vildagliptin olarak atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanın ardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 1/sa’tir. İntravenöz uygulamanın ardından ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamanın ardından eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum :

Vildagliptinin Cmax’ı ve plazma konsantrasyonları-zaman eğrisinin altında kalan alan (AUC) terapötik doz aralığında yaklaşık olarak doza orantılı bir biçimde artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Normal böbrek fonksiyonuna sahip vakalarla kıyaslandığında hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarlarda vildagliptine sistemik maruziyet artmış (Cmax %8-66; AUC %32-134) ve toplam vücut klerensi azalmıştır.

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır (maksimum %~30).

Pediyatrik hastalar: Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar: Sağlıklı yaşlı hastalarda (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla kıyaslandığında doruk plazma konsantrasyonunda %18 artış olmuştur (18-40 yaş). Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir. Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet: Erkek ve kadın sağlıklı vakalarda geniş bir yaş ve beden kitle indeksi (BMI) aralığında vildagliptinin farmakokinetiklerinde klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir. Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu cinsiyetten etkilenmemiştir.

Irk: Irkın vildagliptin farmakokinetikleri üzerinde herhangi bir majör etkisi olmadığını düşündüren sınırlı sayıda veri vardır.

Metformin :

Emilim :

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) yaklaşık 2.5 sa sonra ulaşılır. 500 mg’lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı olgularda yaklaşık %50-60’tır. Oral bir dozun verilmesinin ardından emilmiş fraksiyon dışkıya %20-30 oranında çıkmıştır.

Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doygunluğa ulaşabilmektedir.

Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini geciktirir ve emilimin ölçüsünü azaltır. 850 mg’lık bir dozun verilmesinin ardından plazma doruk konsantrasyonu %40 daha düşük olmuş, AUC %25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 35 dakika uzamıştır. Bu düşüşün klinik önemi bilinmemektedir.

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde bölünür. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litre arasında değişir.

Biyotransformasvon :

Metformin idrara değişmemiş olarak atılır. İnsanlarda saptanmış metabolit yoktur. Eliminasyon :

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi >400 mL/dk’dır ki bu da metforminin glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiğini gösterir. Oral bir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonu bozulmuş olduğundan, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer ve böylelikle eliminasyon yarılanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasına yol açar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum :

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

GALVUS MET’te yer alan kombinasyon maddeleriyle 13 haftalık hayvan çalışmalan yürütülmüştür. Kombinasyona bağlı yeni bir toksisite saptanmamıştır. Aşağıda vildagliptin veya metformin ile yapılan çalışmalardan elde edilen çalışmalann bulgulan yer almaktadır.

Vildagliptin :

Köpeklerde etki görülmeyen doz olan 15 mg/kg’da (Cmax’a göre insan maruziyetinin 7 katı) kalp içi uyarı iletiminde gecikmeler gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde akciğerde köpüklü alveolar makrofajlann birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda etki görülmeyen doz 25 mg/kg (AUC’ye göre insanlardaki maruziyetin 5 katı) ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarak belirlenmiştir.

Köpeklerde başta yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda fekal kan olmak üzere gastrointestinal semptomlar görülmüştür. Bir etkisizlik düzeyi belirlenmemiştir.

Geleneksel in vitro ve in vivo genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajen bulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan bir fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışması vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite değerlendirilmiştir. Sıçanlarda titrek kaburgaların insidansında ve maternal vücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak artış görülmüştür ve etki görülmeyen doz 75 mg/kg olmuştur (insan maruziyetinin 10-katı). Tavşanlarda gelişimde gecikme düşündüren fetal ağırlıktaki azalma ve iskelet değişiklikleri yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında kaydedilmiştir ve etki görülmeyen doz 50 mg/kg olmuştur (insan maruziyetinin 9 katı). Sıçanlarda bir pre- ve

postnatal gelişim çalışması yapılmıştır. >150 mg/kg dozunda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili bulgular görülmüştür ve bunlar vücut ağırlığında geçici bir artış ve Fİ neslinde motor aktivitede azalma olmuştur.

Sıçanlarda 900 mg/kg’ a kadar oral dozlarda (önerilen maksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık 200 katı) iki yıllık bir karsinoj eni site çalışması yapılmıştır. Tümör insidansında vildagliptin’e bağlı artış gözlenmemiştir. Farelerde 1000 mg/kg’a kadar oral dozlarda bir başka iki yıllık karsinoj eni site çalışması daha yapılmıştır. Meme adenokarsinomları ve hemanjiyosarkomlarının insidansında bir artış gözlenmiştir ve etkisizlik dozu sırasıyla 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı) ve 100 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 16 katı) olmuştur. Vildagliptinin ve başlıca metabolitinin genotoksisitesinde artış olmaması, tümörlerin yalnızca bir türde görülmesi ve tümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında görülmesi nedeniyle farelerde bu tümörlerin insidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmediği düşünülür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında >5 mg/kg/gün dozlarında cilt lezyonlarında bir artış kaydedilmiştir. Bunlar hep ekstremitelerin üzerinde (eller, ayaklar, kulaklar ve kuyruk) ortaya çıkmıştır. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozundaki insan AUC maruziyetine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca blisterler görülmüştür. Tedavinin devam etmesine karşın bunlar geri dönüşlü olmuştur ve histopatolojik anormallikler ile ilişkili olmamıştır. >20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 3 katı) histopatolojik değişiklikler ile uyumlu cilt dökülmeleri, cilt soyulmaları, kabuklar ve kuyruk ağrıları gözlenmiştir. >80 mg/kg/gün dozunda kuyrukta nekrotik lezyonlar görülmüştür. 160 mg/kg/gün ile tedavi edilen maymunlarda 4 haftalık bir iyileşme döneminde cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

Metformin :

Geleneksel güvenlilik farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metformin klinik dış verilerinin hiçbiri insanlarda özel bir risk göstermemektedir.