5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, diğer antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01XC14

Etki mekanizması

KADCYLA, trastuzumab emtansin; mikrotübül inhibitörü DM1’e (bir maytansin türevi) stabil tiyoeter bağlayıcı MCC (4-[N-maleimidometil] siklohekzan-l-karboksilat) yoluylakovalent olarak bağlanan hümanize anti-HER2 IgGl, trastuzumabı içeren HER2 hedefti birantikor-ilaç konjugatıdır. Emtansin, MCC-DM1 kompleksini belirtir. Her trastuzumabmolekülüne, ortalama 3.5 DM1 molekülü konjugedir.

DMl’in trastuzumaba konjugasyonu, HER2 aşırı eksprese eden tümör hücreleri için sitotoksik ajanın seçiciliğini sağlar, böylelikle DMl’in doğrudan malign hücrelere intraselüleriletimini arttırır. HER2’ye bağlandıktan sonra trastuzumab emtansin, reseptör aracılı şekildehücre içine alınır ve ardından lizozomal yıkıma uğrar, bunun sonucunda DM1 içerensitotoksik katabolitler (primer olarak lizin-MCC-DMl) serbest bırakılır.

KADCYLA hem trastuzumabın hem de DMl’in etki mekanizmalarına sahiptir:

• KADCYLA, trastuzumab gibi, HER2 ekstraselüler alanında (ECD) IV alanına ve yanı sıraFcy reseptörlerine ve kompleman Clq’ya bağlanır. Ek olarak KADCYLA, trastuzumabgibi, HER2 aşırı eksprese eden insan meme kanseri hücrelerinde HER2 ECD dökülmesiniinhibe eder, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3-K) yolağından sinyal iletimini inhibe eder veantikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) aracılık eder.

• KADCYLA’nm sitotoksik bileşeni DM1, tübüline bağlanır. Tübülin polimerizasyonunuinhibe ederek hem DM1 hem de KADCYLA hücrelerin, hücre siklusunun G2/M fazındakalmalarına yol açar ve sonunda apoptotik hücre ölümünü sağlar. İn vitro sitotoksiktayinlerden elde edilen bulgular, DMl’in taksanlardan ve vinka alkaloidlerden 20-200 katdaha güçlü olduğunu göstermektedir. ¹

beyin metastazı tedavisi uygulanan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. KADCYLA almak üzere randomize edilen hastaların medyan yaşı 53 idi, hastaların çoğunluğu (%99.8) kadındı,büyük bölümü beyaz ırktandı (%72) ve %57’sinde östrojen reseptörü ve/veya progesteronreseptörü pozitif hastalık vardı. Bu çalışmada, KADCYLA’nın güvenlilik ve etkililiğilapatinib artı kapesitabin ile karşılaştırılmıştır. Toplam 991 hasta KADCYLA veya lapatinibartı kapesitabin almak üzere aşağıdaki gibi randomize edilmiştir:

• KADCYLA kolu: 21 günlük siklusun 1. Gününde, 30-90 dakikada intravenöz uygulanan3.6 mg/kg KADCYLA

• Kontrol kolu (lapatinib artı kapesitabin): 21 günlük siklusun her günü, oral yolla bir kez1250 mg/gün lapatinib artı 21 günlük siklusun 1.-14. Günlerinde, günde iki kez oral yolla1000 mg/m² kapesitabin

Çalışmanın eş birincil etkililik sonlamın noktalan; bağımsız bir değerlendirme komitesi (IRC) tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdır (OS) (bkz.Tablo 8 ve Şekil 1 ila 2).

Klinik çalışma sırasında, Fonksiyonel Kanser Terapisi Değeriendirmesi-Meme Yaşam Kalitesi (FACT-B QoL) anketinin Çalışma Sonuçlan Göstergesi-Meme (TOI-B) altölçeğinden elde edilen skorda 5 puanlık azalma şeklinde tanımlanan semptom progresyonunakadar geçen süre de değerlendirilmiştir. TOI-B’deki 5 puanlık bir değişiklik klinik olarakanlamlı kabul edilmiştir. KADCYLA, hastalar tarafından bildirilen semptom progresyonunakadar geçen süreyi 7.1 ay kısaltmış olup bu değer kontrol kolunda 4.6 ay olmuştur (RiskOranı 0.796 (0.667, 0.951); p- değeri 0.0121). Bu veriler açık etiketli bir çalışmadanedinilmiştir ve kesin sonuçlar çıkarılamaz.

Tablo 8 TDM4370g/BO21977 çalışmasının (EMILIA) etkinlik özeti

OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım; ORR: objektif yanıt oranı; OR: objekti yanıt; IRC: bağımsız değerlendirme kurulu; HR: risk oranlan; GA: güven aralığı* katmanlaştınlmış: dünya bölgesi (Amerika Birleşik Devletleri, Batı Avrupa, diğer), lokalilerlemiş veya metastatik hastalık için önceki kemoterapötik rejimlerin sayısı (0-1’e karşı >1)ve vi serak e karşı viseral olmayan hastalık.

** 331 olay gözlendiğinde OS için ara analiz yapılmıştır. Bu analizde etkililik sının geçildiğinden bu kesin analiz olarak değerlendirilmiştir.

Adjuvan tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay içerisinde hastalığı nüksetmiş ve metastatik koşullarda önceden hiçbir sistemik antikanser tedavisi almamış hasta alt grubunda (n = 118)bir tedavi yaran görülmüştür, PFS ve OS için risk oranları sırasıyla 0.51 (%95 GA: 0.30,

0.85) ve 0.61 (%95 GA: 0.32, 1.16) olmuştur. KADCYLA grubu için medyan PFS 10.8 ay olurken OS’ye ulaşılmamıştır ve bu değerler lapatinib artı kapesitabin grubu için PFS ve OSsırasıyla 5.7 ay ve 27.9 ay olmuştur.

Lap—Kap

T-DMl

495

4CJ

419

310

3*1

1 ?ö

238

120

1B3

73

130

53

101

35 25

n 54

44

IS

T-DMl: trastuzumab emtansin; Lap: lapatinib; Kap: kapesitabin; IRC: bağımsız inceleme komitesi

Risk oranı katmanlaştırılmış bir Cox modeline göre tahmin edilir; p değeri katmanlaştırılmış bir log sıra testine göre tahmin edilir.

Lap+Kap

64

Medyan Sûre (ay) Risk oranı(%95 GA)

Log-sıra p-değeri

T-DM1 960.65Û(0.549-ıı 771 ı<0001

..........Lap-Kap (n*496)

T-ÛM1 |fc4t6)

O ft-T- - - —- ----- -

12 1418182022İl

Sağ kalım :û«a (ay)

297 24D20415913311000

549 203242137134136111

T-DM1: trastuzumab emtansin; Lap: lapatinib; Kap: kapesitabin

Risk oranı katmanlaştırılmış bir Cox modeline göre tahmin edilir; p değeri katmanlaştırılmış bir log sıra testine göre tahmin edilir.

TDM4370g/BO21977 çalışmasında KADCYLA’nm uygun tedavi yaran, genel sonucun sağlamlığını destekleyecek şekilde, değerlendirilen önceden belirlenmiş alt gruplann büyükbölümünde görülmüştür. Hormon reseptör-negatif hastalığı olan hasta alt grubunda (n=426)PFS ve OS için risk oranlan sırasıyla 0.56 (%95 GA: 0.44, 0.72) ve 0.75 (%95 GA: 0.54,1.03) olmuştur. Hormon reseptör-pozitif hastalığı olan hasta alt grubunda (n=545) PFS ve OSiçin risk oranlan sırasıyla 0.72 (%95 GA: 0.58, 0.91) ve 0.62 (%95 GA: 0.46, 0.85) olmuştur.

IRC değerlendirmelerine göre ölçülebilir hastalığı olmayan hasta alt grubunda (n=205) PFS ve OS için risk oranlan sırasıyla 0.91 (%95 GA: 0.59, 1.42) ve 0.96 (%95 GA: 0.54, 1.68)olmuştur. > 65 yaşındaki hastalarda (her iki tedavi kolu boyunca n=138), progresyonsuzsağkalım (PFS) ve Genel Sağkalım (OS) için risk oranlan sırasıyla 1.06 (%95 GA: 0.68, 1.66)ve 1.05 (%95 GA: 0.58, 1.91) olmuştur. 65-74 yaş arasındaki hastalarda (n=113) IRCdeğerlendirmelerine göre PFS ve OS için risk oranları sırasıyla 0.88 (%95 GA: 0.53, 1.45) ve0.74 (%95 GA: 0.37,1.47) olmuştur. 75 yaş ve üzerindeki hastalar için IRC

değerlendirmesine göre PFS ve OS’ye ilişkin risk oranları sırasıyla 3.51 (%95 GA: 1.22, 10.13) ve 3.45 (%95 GA: 0.94, 12.65) olmuştur. 75 yaş ve üzerindeki hasta alt gruplan PFSveya OS için bir yarar göstermemiştir ancak hasta sayısı herhangi bir kesin sonuç eldeedilmesi için çok azdır (n=25).

TDM4450g

Daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış, HER2 pozitif metastatik meme kanseri (MBC) olan hastalarda trastuzumab artı dosetaksele karşı KADCYLA’nm etkilerinideğerlendiren randomize, çok merkezli, açık etiketli bir faz II çalışmadır. Hastalar; 3 haftadabir intravenöz yolla 3.6 mg/kg KADCYLA (n= 67) veya intravenöz 8 mg/kg trastuzumabyükleme dozu ve ardından 3 haftada bir intravenöz 6 mg/kg trastuzumab artı 3 haftada birintravenöz 75-100 mg/nr dosetaksel (n= 70) almak üzere randomize edilmiştir.

Birincil sonlanım noktası araştıncı tarafından değerlendirilen Progresyonsuz Sağkalım (PFS) olmuştur. Her iki kolda medyan takip süresi yaklaşık 14 ay olmak üzere medyan PFStrastuzumab artı dosetaksel kolunda 9.2 ay ve KADCYLA kolunda 14.2 ay (risk oranı, 0.59;p=0.035) bulunmuştur. Objektif yanıt oranı (ORR), trastuzumab artı dosetaksel kolunda%58.0 olurken, KADCYLA kolunda %64.2 olmuştur. Medyan yanıt süresine KADCYLA ileulaşılamazken, kontrol kolunda 9.5 ay olmuştur.

TDM4374g

HER2 pozitif, tedavi edilemez, LİMK veya MMK olan hastalarda KADCYLA’nın etkilerini değerlendiren Faz II, tek kollu, açık etiketli bir çalışmadır. Bütün hastalara daha önceneoadjuvan, adjuvan, lokal ilerlemiş veya metastatik koşullarda HER2’ye yönelik tedavilerle(trastuzumab ve lapatinib) ve kemoterapiyle (antrasiklin, taksan ve kapesitabin) tedaviuygulanmıştır. Meme kanseri tedavisi için kullanılan bütün ajanlar dahil, herhangi bir koşuldahastaların aldıkları anti-kanser ajanlarının medyan sayısı 8.5 (aralık, 5-19) olmuş vemetastatik koşullarda bu sayı 7.0 (aralık, 3-17) bulunmuştur.

Hastalar (n=110), hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar 3 haftada bir intravenöz yolla 3.6 mg/kg KADCYLA tedavisi almıştır.

Kilit etkililik analizleri; bağımsız radyolojik değerlendirmeye dayalı ORR ve objektif yanıt süresi olmuştur. IRC ve araştırıcı değerlendirmesine göre ORR, n=36 yanıt verenle %32.7(%95 GA: 24.1, 42.1) olmuştur. IRC tarafından medyan yanıt süresine ulaşılamamıştır (%95GA, 4.6 ay ila hesaplanamayan).

Pediatrik popülasyon

Meme kanserinde tüm pediatrik popülasyon alt gruplarında KADCYLA ile yapılan çalışmaların bulgularını sunma zorunluluğu bulunmamaktadır (pediatrik kullanım konusundabilgiler için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

KADCYLA intravenöz olarak uygulanır. Diğer uygulama yolları ile ilişkili çalışma yapılmamıştır.

Dağılım:

TDM4370g/BO21977 çalışmasında 3 haftada bir intravenöz yolla 3.6 mg/kg KADCYLA alan hastalarda KADCYLA için ortalama maksimum serum konsantrasyonu (C_mak_s) 83.4 (±16.5)pg/rnL olmuştur. Popülasyon PK analizi temelinde, intravenöz uygulamadan sonraKADCYLA’nm santral dağılım hacmi 3.13 L olmuş ve plazma hacmine yaklaşıkbulunmuştur.

Biyotransformasvon (KADCYLA ve DM1):

KADCYLA’nm, hücresel lizozomlarda proteoliz yoluyla dekonjugasyona uğraması ve katabolize olması beklenir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, KADCYLA’nm küçük bir molekül bileşeni olan DM1’in, temel olarak CYP3A4 ve daha düşük orandaCYP3A5 tarafından metabolize edildiğini öne sürmektedir. DM1 majör CYP450 enzimlerini

in vitro inhibe etmemiştir. İnsan plazmasında KADCYLA katabolitleri MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 ve DM1 düşük seviyelerde saptanmıştır. İn vitro DM1, P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır.

Eliminasvon:

Popülasyon farmakokinetik (PK) analizi temelinde, HER2 pozitif metastatik meme kanserli hastalarda KADCYLA’nm intravenöz uygulamasını takiben KADCYLA’nm klirensi 0.68L/gün ve eliminasyon yanlanma ömrü (tı/2) yaklaşık 4 gün olmuştur. 3 haftada bir tekrarlananintravenöz infüzyon dozundan sonra KADCYLA birikimi gözlenmemiştir.

Popülasyon PK analizi temelinde; vücut ağırlığı, albümin, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirmesi Kriterlerine (RECIST) göre hedef lezyonlann en uzun çaplan toplamı,HER2 döken ekstraselüler alan (ECD), başlangıç trastuzumab konsantrasyonlan ve aspartataminotransferaz (AST), KADCYLA PK parametreleri açısından istatistiksel anlamlıkovaryantlar olarak belirlenmiştir. Bununla birlikte bu kovaryantlann KADCYLA maruziyetiüzerindeki etkisinin boyutu, bu kovaryantlann KADCYLA maruziyeti üzerinde klinik açıdananlamlı herhangi bir etkiye sahip olma ihtimallerinin bulunmadığını ortaya koymaktadır. Ekolarak araştırma analizi kovaryantlann (yani renal fonksiyon, ırk ve yaş) toplam trastuzumabve DMl’in farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin sınırlı olduğunu ve klinik açıdan bir anlamtaşımadığını göstermiştir. Klinik dışı çalışmalarda DM1, Lys-MCC-DMl ve MCC-DM1 dahilKADCYLA katabolitlerinin temel olarak safradan, minimal miktarda idrardan atıldığıbulunmuştur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

KADCYLA, 3 haftada bir intravenöz olarak uygulandığında, 2.4 ila 4.8 mg/kg dozlan arasında doğrusal PK göstermiştir; 1.2 mg/kg veya daha düşük dozlar alan hastalarda klirensdaha hızlı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon PK analizi, yaşın KADCYLA PK’sını etkilemediğini göstermiştir. <65 yaşındaki hastalar (n=577), 65-75 yaşlarındaki hastalar (n=78) ve >75 yaşındaki hastalar (n=16)arasında KADCYLA PK’sı açısından anlamlı fark gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi PK çalışması yapılmamıştır. Popülasyon PK analizi, kreatinin klirensinin KADCYLA PK’sını etkilemediğini göstermiştir. Hafif (kreatinin klirensiCLcr 60 ila 89 mL/dak, n=254) veya orta (CLcr 30 ila 59 mL/dak, n=53) şiddette böbrekyetmezliği olan hastalarda KADCYLA’nm farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olanhastalarınkine (CLcr >90 mL/dak, n=361) benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalara ilişkin farmakokinetik veriler (CLcr 15 ila 29 mL/dak) sınırlıdır (n=l); bunedenle doz önerileri yapılamamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer, DM1 ve DM1 içeren katabolitlerin eliminasyonu açısından birincil organdır. Karaciğer fonksiyonu normal olan (n=10), hafif (Child-Pugh A; n=10) ve orta düzeyde(Child-Pugh B; n=8) karaciğer yetmezliği bulunan metastatik HER2+ meme kanserli hastalara3.6 mg/kg trastuzumab emtansin uygulandıktan sonra trastuzumab emtansinin ve DM1 içerenkatabolitlerin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği olan ve olmayan hastalar arasında, DM1 ve DM1 içeren katabolitlerin (Lys-MCC-DMl ve MCC-DM1) plazma konsantrasyonları düşük düzeyde vebenzer bulunmuştur.

1. Döngüde trastuzumab emtansinin sistemik maruziyetleri (AUC); karaciğer fonksiyonu normal hastalara kıyasla hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda %38,orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda %67 daha düşük bulunmuştur. Hafif veyaorta düzeyde karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda tekrarlı doz uygulamasından sonra 3.Döngüde trastuzumab emtansinin maruziyeti (AUC), karaciğer fonksiyonu normalhastalardagözl emi enen aralık dahilindedir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda trastuzumab emtansin incelenmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar:

Popülasyon PK analizi, ırkın KADCYLA PK’sını etkilemediğini göstermiştir. KADCYLA klinik çalışmalarındaki hastaların çoğu kadın olduğundan, cinsiyetin KADCYLA PK’sıüzerindeki etkisi resmi olarak değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

KADCYLA uygulaması sıçan ve maymunlarda sırasıyla 20 ve 10 mg/kg’a kadar dozlarda iyi tolere edilmiş olup bu her iki türde de hastalarda KADCYLA’nm klinik dozuna yaklaşıkolarak eşdeğer olan 2040 pg DMl/m^2,ye karşılık gelmektedir. GLP toksisite çalışmasındageri dönüşümlü olmayan periferik aksonal toksisite (sadece >10 mg/kg’de maymunlardagözlenmiş) ve üreme organı toksisitesi (sadece 60 mg/kg’da sıçanlarda gözlenmiş) hariç heriki hayvan modelinde kısmen veya tamamen geri dönüşümlü doza bağlı toksisitelertanımlanmıştır. Başlıca toksisiteler sırasıyla sıçanlarda ve maymunlarda > 20 mg/kg ve > 10mg/kg dozda karaciğer (karaciğer enzimlerinde yükselme) toksisitesi, >20 mg/kg ve >10mg/kg dozda kemik iliği (trombosit ve beyaz kan hücreleri sayısında azalma)/hematolojiktoksisite ve > 20 mg/kg ve > 3 mg/kg dozda lenfoid organlarda toksisite şeklinde olmuştur.

Mutaj eni site

DM1, KADCYLA uygulanan insanlarda ölçülen ortalama maksimum DM1 konsantrasyonlarına benzer maruziyetlerde bir in vivo tek doz sıçan kemik iliği mikronükleustayininde anojenik veya klastojenik bulunmuştur. DM1, bir in vitro bakteriyel ters mutasyon(Ames) tayininde mutaj enik bulunmamıştır.

Fertilite bozukluğu veya teratoj eni site

KADCYLA’ya özel fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, genel hayvan toksisite çalışmalarından elde edilen bulgular temelinde, fertilite üzerinde advers etkilerbeklenebilir.

Hayvanlarda, KADCYLA ile özel embriyo-fetal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Klinik dışı programda öngörülmemiş olmasına rağmen, klinik koşullarda trastuzumabın gelişimseltoksisitesi saptanmıştır. Buna ek olarak, klinik dışı çalışmalarda maytansinin gelişimseltoksisitesi belirlenmiştir; bu bulgu, KADCYLA’nm mikrotübül inhibe edici sitotoksikmaytansinoid bileşeni olan DMl’in benzer şekilde teratojenik ve potansiyel olarakembriyotoksik olacağını öne sürmektedir.