İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KADCYLA’nm güvenliliği klinik çalışmalarda,884 meme kanseri hastasında

değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda:

• En yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR) pireksi, trombositopeni, kusma, karınağrısı, bulantı, kabızlık, diyare, dispne ve pnömoni olmuştur.

• KADCYLA ile en yaygın AİRTer (>%25) hemoraji (epistaksis dahil), transaminazlardaartış, halsizlik, kas-iskelet ağrısı ve baş ağrısı olmuştur. Bildirilen AİR’lerin çoğu Derece1 veya 2 şiddetinde olmuştur.

• En yaygın Ulusal Kanser Enstitüsü - Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri(NCI-CTCAE) Derece 3 veya 4 AİRTer (>%2) trombositopeni, halsizlik,transaminazlarda artış, anemi, hipokalemi, kas-iskelet ağrısı ve nötropeni olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi

KADCYLA tedavisi uygulanan 884 hastadaki AİRTer Tablo 6’da sunulmaktadır. Bu AİRTer MedDRA sistem organ sınıfına (SOS) ve sıklık kategorilerine göre aşağıda listelenmiştir.Sıklık kategorileri çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda veSOS’de advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. AİRTer, toksisitedeğerlendirmesi için NCI-CTCAE kullanılarak bildirilmiştir.

Tablo 6 KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda AİRTerin tablo şeklinde listesi

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması Transaminazlarda (AST/ALT) artma

Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında serum transaminazlarda artma (Derece 1-4) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Transaminaz artışları genellikle geçici olmuştur.KADCYLA’nm transaminazlar üzerinde kümülatif bir etkisi gözlenmiştir ve genellikle tedavisonlandırıldığında düzelmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların %28’inde transaminaz artışıbildirilmiştir. Hastaların %4.1 ve %2.8’inde sırasıyla Derece 3 veya 4 AST ve ALT artışıbildirilmiştir ve genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-6). Genellikle Derece >3hepatik olaylar kötü klinik sonuç ile ilişkili olmamıştır; sonraki takip değerleri, hastanınçalışmada kalmasına ve çalışma tedavisini aynı veya daha düşük dozda almaya devametmesine olanak veren aralıklara düzelme eğiliminde olmuştur. KADCYLA maruziyeti(AUC), KADCYLA maksimum serum konsantrasyonu (C_max), toplam trastuzumab maruziyeti(AUC) veya DM1 C_maks’i ve transaminazlarda artış arasında ilişki gözlenmemiştir.Transaminaz artışı durumunda doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.

Sol Ventrikül Disfonksiyonu

KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların %2.0’ında sol ventrikül disfonksiyonu bildirilmiştir. Olayların çoğu, LVEF’de asemptomatik Derece 1 veya 2 azalmalar olmuştur.Derece 3 veya 4 olaylar, hastaların %0.3’ünde bildirilmiştir. Yaygın olmayan Derece 3 veya 4olaylar, genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-2). LVEF <%45 olan hastalar içinilave LVEF izlemi önerilmektedir (spesifik doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 Tablo

5).

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar aşağıdaki semptomlardan biri veya birkaçı ile karakterizedir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi.İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların%4.5’inde bildirilmiş, bir Derece 3 olay bildirilirken Derece 4 olay görülmemiştir. İnfüzyonile ilişkili reaksiyonlar, infüzyon bittikten sonra birkaç saatten, bir güne kadar olan sürededüzelmiştir. Klinik çalışmalarda doz ilişkisi gözlenmemiştir. İnfüzyon ile ilişkilireaksiyonların varlığında doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Aşırı duyarlılık, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %2.6’sında bildirilmiş, Derece 3 veya 4 olay bildirilmemiştir. Genel olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çoğuhafif veya orta şiddette olmuş ve tedaviyle düzelmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarıvarlığında doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.

Trombositopeni

Trombositopeni veya trombosit sayısında azalma, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların %31.4’ünde bildirilmiş ve bu tedavi kesilmesine yol açan en yaygınadvers reaksiyon olmuştur (%1.4). Bu hastaların çoğunda Derece 1 veya 2 olay

(>50.000/mm ) oluşmuştur; en düşük düzey 8. gün itibariyle oluşmuş ve genellikle, bir

sonraki planlanmış dozda Derece 0 veya l’e (>75.000/mm ) iyileşmiştir. Klinik çalışmalarda trombositopeni insidansı ve şiddeti Asyalı hastalarda daha yüksek olmuştur. Irktan bağımsızolarak Derece 3 veya 4 olayların (<50.000/mm³) insidansı KADCYLA tedavisi uygulananhastalarda %11.3 olmuştur. Ciddi hemorajik olayların insidansı (Derece >3) KADCYLAuygulanan hastaların tümünün %1.7’si ve KADCYLA uygulanan Asyalı hastaların %1’iolmuştur. Gözlenen vakaların bazılarında hastaların aynı zamanda antikoagülasyon tedavisialdığı görülmüştür. Ölümcül bir sonucu olan kanama olayları vakaları da gözlenmiştir.Trombositopeniye ilişkin doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.

İmmünoj eni site

Diğer bütün terapötik proteinlerde olduğu gibi, KADCYLA için de immün yanıt potansiyeli mevcuttur. Altı klinik çalışmadan toplam 836 hasta, KADCYLA’ya karşı anti-terapötikantikor (ATA) yanıtları için birden fazla zaman noktasında test edilmiştir. Doz uygulamasınıtakiben, hastaların %5.3’ü (44/836) bir veya birden fazla doz sonrası zaman noktasında anti-trastuzumab emtansin antikoru açısından pozitif olmuştur. Anti-trastuzumab emtansinantikorlarının klinik anlamlılığı henüz bilinmemektedir.

Ekstravazasyon

KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif olmuş ve infüzyon bölgesinde eritem,hassasiyet, deri iritasyonu, ağrı veya şişme şeklinde görülmüştür. Bu reaksiyonlar en sıkolarak infüzyonun ilk 24 saati içinde gözlenmiştir. KADCYLA ekstravazasyonu için spesifiktedavi henüz bilinmemektedir.

Laboratuar anormallikleri

Tablo 7’de, klinik çalışma TDM4370g/BO21977’de KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda gözlenen laboratuar anormallikleri gösterilmektedir.

Tablo 7 TDM4370g/BO21977 çalışmasında KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda

gözlenen laboratuar anormallikleri

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).