5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: sistemik kullanım için antiviral, proteaz inhibitörleri ATC kodu: J05AE06

Mikrobiyoloji

Etki mekanizması: Lopinavir HIV-1 ve HIV-2 proteazların bir inhibitörü olup, KALETRA’nın antiviral etkisini sağlar, lopinavir gag-pol poliproteinin klivajını engelleyerekolgunlaşmamış, enfeksiyöz olmayan virüs üretimine yol açar.

In vitroantiviral aktivite: Yüzde 50 insan serumu varlığında lopinavirin bu beş laboratuvar suşuna karşı ortalama EC₅₀’si, 7-11 katlık bir azalmayı göstererek 65 ila 289 nM (0.04 -0.18) mcg/ml aralığında değişmektedir.

Direnç

Lopinavire karşı duyarlılığı azalmış olan HIV-1 izolatları in vitro olarak seçilmiştir. Ritonavirin varlığı, lopinavire dirençli virüslerin in-vitro olarak seçilmesini etkilemediğigözükmektedir.

Çapraz direnç

Klinik öncesi çalışmalar

Daha evvel iki ya da daha fazla proteaz inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan alınan izolatlar, klinik kısımda tarif edildiği üzere (bkz. Klinik çalışmalar: Önceden proteaz inhibitörtedavisi almış hastalarda KALETRA’nın antiviral aktivitesi) lopinavire karşı duyarlılıktadaha fazla azalma görülmüştür.

Lopinavir/ritonavir tedavisi esnasında çapraz direnç

Daha önce bir veya daha fazla proteaz inhibitörüyle tedavi edilmiş olan 4 hastanın Lopinavir/ritonavir tedavisi sırasında fenotipik lopinavir direnci gelişmiş olan izolatları yaçapraz-dirençli kalmış ya da ritonavir, indinavir ve nelfinavire çapraz direnç geliştirmişlerdir.

Lopinavir/ritonavire dayalı bir kombinasyon rejimi başlatılan antiretroviral deneyimi olan hastalarda azalmış virolojik yanıtın genotipik ilişkisi

Lopinavir/ritonavire virolojik yanıt, başlangıç noktasındaki proteazlardaki şu üç ya da daha fazla amino asit substitüsyonunun varlığı ile lopinavir/ritonavire virolojik yanıtın etkilendiğigösterilmiştir: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, 147V, G48V, I54L/T/V,V82A/F/S/T ve I84V.

Klinik çalışmalar

Önceden proteaz inhibitör tedavisi almış hastalarda KALETRA’nın antiviral aktivitesi:

Lopinavire karşı in vitro duyarlılık azalmasının klinik anlamı, KALETRA tedavisine virolojik yanıt değerlendirilerek, daha önce nelfinavir, indinavir, sakinavir ve ritonavirden(Çalışma M98-957) seçilen en az 2 proteaz inhibitörüyle tedaviye rağmen ve HIV RNA >1000 kopya/ml sahip 56 hastada incelenmiştir.

KALETRA, efavirenz ve nükleozid ters transkriptaz inhibitörleriyle ile 48 haftalık tedaviden sonra, lopinavire karşı < 10-kat, 10 ila 40-kat arası ve > 40-kat duyarlılık azalmasıolan hastaların sırasıyla %93 (25/27), %73 (11/15) ve %25’inde (2/8) plazma HIV RNA’nın< 400 kopya/ml olduğu gözlemlenmiştir.

Klinik farmakodinamik veriler

Erişkinlerdeki Kullanımı:

Önceden antiretroviral tedavi almayan hastalar

Çalışma M98-863: lopinavir/ritonavir günde 2 kez + stavudin + lamivudin ile nelfinavir (günde 3 kez) + stavudin

M98-863 çalışması, daha önce antiretroviral almamış olan 653 hastada nelfinavir (günde üç defa 750 mg) artı stavudin + lamivudinin ile lopinavir/ritonavir (günde iki defa 400/100 mg)artı stavudin + lamivudin tedavisi ile karşılaştırıldığı devam etmekte olan randomize, çift kör,çok merkezli bir çalışmadır. Yaş ortalaması 38 olan (aralık 19 ila 84 arası) hastaların %57’sibeyaz ırka mensup ve %80’i erkek idi. Ortalama başlangıç noktasındaki CD4+ hücresi sayısı259 hücre/mm (aralık: 2 - 949 hücre/mm ) ve ortalama başlangıç noktasındaki plazma HIV-1 RNA 4.9 logı₀ kopya/ml (aralık: 2.6 - 6.8 logı₀ kopya/ml) idi.

Çalışma M97-765: Günde 2 kez lopinavir/ritonavir + nevirapin + NRTI’

M97-765 çalışması, iki doz düzeyinde (400/100 mg ve 400/200 mg, ikisi de günde iki defa) lopinavir/ritonavir artı nevirapin (günde iki defa 200 mg) ve iki nükleosid ters transkriptazinhibitörünü, daha evvelden tek proteaz inhibitörü deneyimi olan 70 hastada değerlendirenrandomize, kör, çok merkezli devam etmekte olan bir çalışmadır. Yaş ortalaması 40 olan(aralık 22 ila 66 arası) hastaların %73’i beyaz ırka mensup ve %90’sı erkek idi. Ortalamabaşlangıç noktasındaki CD4+ hücre sayısı 372 hücre/mm (aralık 72 - 807 hücre/mm ) veortalama başlangıç noktasındaki plazma HIV-1 RNA 4.0 log₁₀ kopya/ml (aralık 2.9 -5.8 log₁₀ kopya/ml) olmuştur.

Pediyatrik Kullanım Çalışma M98-940

Çalışma M98-940, 80 mg/ml lopinavir ve 20 mg/ml ritonvir içeren lopinavir/ritonavir oral solüsyonunun farmakokinetik profilini, tolerabilitesini, güvenliliğini ve etkinliğini daha önceantiretroviral kullanmamış (%44) ve antiretroviral deneyimli (%56) 100 pediyatrik hastadadeğerlendiren açık etiketli, çok merkezli bir çalışmadır. Hastalar m başına 230 mglopinavir/57.5 mg ritonavir dozu ya da m² başına 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir dozualacak şekilde randomize edilmişlerdir. Daha önce kullanmamış hastalara ayrıca nükleosidters transkriptaz inhibitörleri verilmiştir. Deneyimli hastalar nevirapin artı en fazla ikinükleozid ters transkriptaz inhibitörü almışlardır.

Kırk sekiz haftalık tedavi boyunca <400 kopya/ml’lik bir HIV RNA’yı elde eden ve sürdüren olan hastaların oranı, daha önce antiretroviral kullanmamış hastalar için %84 ve antiretroviraldeneyimi olan hastalar için %71 olmuştur. Kırk sekiz hafta boyunca başlangıç noktasındakiCD4+ hücre sayısındaki ortalama artış, daha önce antiretroviral kullanmamış hastalar için404 hücre/mm ve antiretroviral deneyimi olan hastalar için 284 hücre/mm olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ritonavir ile birlikte verilen lopinavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir: iki grup arasında önemlifarklar gözlenmemiştir. Lopinavir esasen tümüyle CYP3A tarafından metabolize edilir.Ritonavir, lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini arttırır.Çalışmalarda lopinavir/ritonavirin günde iki defa 400/100 mg dozunda kullanımı HIV ileenfekte hastalarda ritonavirden 15-20 kat daha yüksek olan ortalama kararlı durum lopinavirplazma konsantrasyonları elde edilmiştir. Ritonavirin plazma düzeyleri, günde iki defa 600mg ritonavir dozundan sonra elde edilen düzeylerden %7 daha azdır. Lopinavirin in vitroantiviral EC₅₀ değeri, ritonavirinkinden yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Bu nedenle,KALETRA’nın antiviral aktivitesi lopinavire bağlıdır.

Şekil 1, HIV-enfekte yetişkin hastalarda (n = 19) yapılan bir farmakokinetik çalışmadaki üç hafta boyunca yemeklerle birlikte günde iki defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir uygulamasısonrası lopinavirin ve ritonavirin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlarını gösterir.

Şekil 1

*HIV-enfekteli Yetişkin Deneklere ait %95 Güven aralıklarına (CV) sahip Ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları (N=19)

la

Zaman (saat)

Absorpsiyon: HlV-pozitif hastalardaki bir farmakokinetik çalışmada (n=18), 3 hafta süreyle yemeklerle birlikte günde iki defa 400/100 mg KALETRA ile çoklu dozlama, uygulamadanortalama 4 saat sonra gelişen 12.3 ± 5.4 mikrogram /ml’lik bir ortalama ± SD lopinavir dorukplazma konsantrasyonu (C_maks) meydana getirir. Sabah dozundan önceki ortalama kararlıdurum vadi konsantrasyonu 8.1 ± 5.7 mikrogram/ml ve 12 saatlik bir doz aralığı boyuncalopinavir EAA’sı ortalama 113.2 ± 60.5 mikrogram*saat/ml olmuştur. Ritonavirle birlikteformüle edilen lopinavirin insanlardaki mutlak biyoyararlanımı belirlenmiş değildir.

Yiyeceklerin oral absorpsiyona etkisi:

Yemek yendikten sonra (yüksek yağlı, 872 kalori, %56 yağ oranı) ve yemek yenmemiş bir durumda 400/100 mg dozunda KALETRA tablet uygulanması karşılaştırıldığında, C_maks veEAA_inf değerlerinde önemli bir değişikliğe yol açmamıştır. Dolayısıyla, KALETRAtabletler yiyecek ile ya da aç karnına alınabilir. Ayrıca KALETRA tabletler, tüm yemekkoşullarında KALETRA kapsüllere göre daha az farmakokinetik değişkenlik göstermiştir.

Dağılım: Kararlı durumda, lopinavir plazma proteinlerine yaklaşık %98-99 oranında bağlanır. Lopinavir, alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanır ama AAG için daha yüksekbir afiniteye sahiptir. Kararlı durumda lopinavirin proteine bağlanması, günde iki defa400/100 mg KALETRA dozundan sonra gözlemlenen konsantrasyon aralığı boyunca sabitkalmakta olup sağlıklı gönüllülerde ve HIV-pozitif hastalarda benzer düzeydedir.

Metabolizma: İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, lopinavirin başlıca oksidatif metabolizmaya tabi olduğunu göstermiştir. Lopinavir yaygın olarak karaciğersitokrom P450 sistemince neredeyse tümüyle CYP3A izoenzimi tarafından metabolize edilir.Ritonavir güçlü bir CYP3A inhibitörü olup lopinavir metabolizmasını inhibe edereklopinavirin plazma düzeylerini artırmaktadır. İnsanlarda yapılan bir ¹⁴C-lopinavir çalışması,tek doz 400/100 mg KALETRA dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin %89’unun anailaca bağlı olduğunu göstermiştir. İnsanda lopinavirin en az 13 oksidatif metabolitisaptanmıştır. 4-okso ve 4-hidroksimetabolit epimerik çifti antiviral aktiviteye sahip majörmetabolitlerdir ama bunlar toplam plazma radyoaktivitesinin yalnızca küçük miktarlarınıoluşturmaktadır. Ritonavirin metabolik enzimleri indükleyerek kendi metabolizmasını vebenzer biçimde lopinavir metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Çoğul doz sırasında dozöncesi lopinavir konsantrasyonları, zamanla düşerek yaklaşık 10 - 16 gün sonra stabilizeolmaktadır.

Eliminasyon: 400/100 mg ¹⁴C-lopinavir/ritonavir dozunu takiben, uygulanan ¹⁴C-lopinavir dozunun sırasıyla yaklaşık %10.4 ± %2.3 ve %82.6 ± %2.5’i, 8 gün sonra idrar ve dışkıdabulunmaktadır. Değişmemiş lopinavir idrar ve dışkıda, verilen dozun sırasıyla %2.2 ve%19.8’i oranında bulunmaktadır. Çoklu dozlardan sonra lopinavir dozunun %3’ten azıdeğişmeden idrarla atılmaktadır. Lopinavirin görünen oral klerensi (CL/F) 5.98 ± 5.75 L/saat(ortalama ± Standart sapma, N=19) olmuştur.

Günde tek doz uygulaması

Günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulamasının farmakokinetiği özellikleri HIV-enfekte daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalarda değerlendirilmiştir. Lopinavir/ritonavir800/200 mg, günde bir kez doz rejiminin bir parçası olarak emtrisitabin 200 mg ve tenofovirDF 300 mg ile kombinasyon halinde uygulandı. 800/200 mg lopinavir/ritonavirin günde birkez olarak 24 hafta boyunca yemek sınırlaması olmaksızın çoklu doz uygulaması (n = 16 ),uygulamada bn yaklaşık 6 saat sonra gelişen 14.8 ± 3.5 mikrogram /ml’lik bir ortalama ±standart sapma lopinavirC_maks oluşturur. Lopinavirin ortalama kararlı durum vadi

konsantrasyonu sabah dozundan önce lopinavirin ortalama kararlı durum vadi konsantrasyonu 5.5 ± 5.4 mikrogram /ml ve bir doz aralığı içerisinde minimumkonsantrasyonu 1.7 ± 1.6 mikrogram /ml’dir. 24 saatlik bir doz aralığı boyunca lopinavirEAA’sı ortalama 206.5 ± 89.7 mikrogram »h/ml.olmuştur.

Elektrokardiyogram üzerine etkisi:

QTcF aralığı 39 sağlıklı yetişkinde randomize, plasebo ve aktif (moksifloksasin 400 mg QD) kontrollü çapraz çalışmada, Gün 3’de 12 saatin üzerinde 10 ölçüm ile değerlendirilmiştir.Plasebodan gelen QTcF’deki en yüksek ortalama farklılıklar (%95 üst güven sınırı) günde ikikez 400/100 mg ve supraterapötik olarak günde iki kez 800/200 mg LPV/r için sırasıyla 3.6(6.3) ve 13.1 (15.8) idi.Bu iki doz rejimi Gün 3’de aşağı yukarı tavsiye edilen QD ile birliktegözlenenden veya kararlı durumda günde iki defa LPV/r’den 1.5 ve 3 kat fazla açığa çıkmaile sonuçlandı. Hiç bir denek temel seviyeden > 60 milisaniyenin QTcF’sinde artış veyaQTcF aralığında 500 milisaniye’lik potansiyel klinik olarak uygun eşik değerinin üstüneçıkma durumunu tecrübe etmemiştir.

PR aralığının hafif uzaması aynı çalışmada Gün 3’de lopinavir/ritonavir alan deneklerde tespit edilmiştir. En yüksek PR aralığı 286 msaniye olup herhangi ikincil veya üçüncülderecede kalp bloğu gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Özel Popülasyonlar

Pediyatrik hastalar: Günde iki defa 300/75 mg/m ve 230/57.5 mg/m lopinavir/ritonavir dozlarının farmakokinetiği, yaşları altı ay ile 12 yaş arasında değişen toplam 53 pediyatrikhastada yapılan çalışmalarda incelenmiştir. Nevirapinsiz günde iki defa 230/57.5 mg/m²rejimi ve nevirapinle günde iki defa 300/75 mg/m rejimi, günde iki defa 400/100 mg,(nevirapinsiz) yetişkin hasta rejimindekine benzer lopinavir plazma konsantrasyonlarısağlamıştır. Günde tek doz KALETRA uygulaması pediyatrik hastalardadeğerlendirilmemiştir.

Günde iki defa 230/57.5 mg/m lopinavirle ortalama kararlı durum EAA, Cmaks ve C_min değerleri nevirapin olmadan lopinavir/ritonavirden sonra (n=12) sırasıyla 72.6 ± 31.1mikrogram »saat/ml, 8.2 ± 2.9 ve 3.4 ± 2.1 mikrogram /ml ve günde iki defa 300/75 mg/m ile(nevirapinle beraber) (n=12) 85.8 ± 36.9 mikrogram «saat/ml, 10.0 ± 3.3 ve 3.6 ± 3.5 mcg/mlolmuştur. Nevirapin rejimi, günde iki kez 7 mg/kg (6 ay ila 8 yaş arası için) ya da günde ikikez 4 mg/kg’dır (8 yaşın üzeri için).

Altı aydan küçük pediyatrik hastalarda KALETRA’nm güvenliliği ve farmakokinetik profilleri kanıtlanmamıştır. Bir klinik çalışma esnasında altı ay ile 12 yaş arası HIV-enfekteühastalarda görülen advers olay profili yetişkin hastalarınkine benzer idi. Klinik çalışmalardaKALETRA’nın pediyatrik hastalardaki antiviral aktivitesinin değerlendirmesi devametmektedir. Günde bir kezKALETRAuygulaması pediyatrik hastalarda

değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği: Lopinavirin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, lopinavirin böbrek klerensi ihmal edilebilir olduğundan, böbrekyetmezliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde bir azalma olması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği: Lopinavir çoğunlukla karaciğerde metabolize edilir ve atılır. Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV ve HCV ile kombine enfeksiyonlu hastalarda,günde iki defa lopinavir/ritonavir 400/100 mg ile yapılan çoğul dozlu bir çalışmasında,normal karaciğer fonksiyonuna sahip HIV enfeksiyonlu hastalara kıyasla lopinavirinEAA’sında %30’luk bir artış ve C_maks’ında %20’lik azalma olmuştur. Buna ek olarak,lopinavirin plazma proteinlerine bağlanması, kontrol grubuna kıyasla hafif ila orta düzeydekaraciğer yetmezliği olanlarda daha azdır (sırasıyla 99.09 ‘e karşı. 99.31%) (bkz. 4.5.).KALETRA, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Cinsiyet, yaş, ırk,

Lopinavirin farmakokinetiği, yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Yetişkin hastalarda, yaşa bağlı hiçbir farmakokinetik farklılık gözlemlenmemiştir. Irktan dolayı klinik açıdan ciddifarmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, Subakut ve Kronik Toksisite

Kemirgenlerde ve köpeklerdeki yinelenen dozlu toksisite çalışmaları, majör hedef organların karaciğer, böbrek, tiroid, dalak ve dolaşımdaki eritrositler olduğunu göstermiştir. Hepatikdeğişimler fokal dejenerasyonla birlikte hücre şişmesidir. Bu değişimlere yol açan maruziyet,insandaki klinik maruziyet ile karşılaştırılırken hayvanlardaki dozajlar önerilen klinik dozun6 katından fazladır. İnsanda önerilen dozun en az iki katını alan farelerde hafif renal tübülerdejenerasyon görülürken sıçanlarda ve köpeklerde böbrekler etkilenmemiştir. Sıçanlardaserum tiroksinindeki azalma, tiroid bezlerinde foliküler hücre hipertrofisi ile sonuçlanan birTSH salınımı artışına yol açmıştır. Bu değişimler etkin maddenin kesilmesiyle geri dönüşlüolup farelerde ve köpeklerde görülmemiştir. Sıçanlarda Coombs-negatif anizositoz vepoikilositoz gözlenmiş ama farelerde ve köpeklerde gözlenmemiştir. Histiyositoz ile birliktedalak büyümesi sıçanlarda görülmüş ama diğer türlerde görülmemiştir. Serum kolesterolükemirgenlerde yükselmiş ama köpeklerde yükselmemiştir. Trigliseridler yalnızca farelerdeyükselmiştir.

İn vitro çalışmalar sırasında, klonlanmış insan kardiyak potasyum kanalları, test edilen en yüksek lopinavir/ritonavir konsantrasyonlarında %30 oranında inhibe olmuştur; bu orantoplamın 7 katı ve maksimum önerilen terapötik dozda insanlarda elde edilen serbest pikplazma seviyelerinin 15 katı bir lopinavir maruziyetine karşılık gelmektedir. Aksi olarak,benzer lopinavir/ritonavir konsantrasyonları, köpeklerde kardiyak Purkinje liflerinde yenidenpolarizasyon gecikmesi göstermemiştir. Alt lopinavir/ritonavir konsantrasyonları anlamlıpotasyum akım blokajı meydana getirmemiştir. Sıçanlarda yapılan doku dağılım çalışmaları,etkin maddenin anlamlı kardiyak retansiyonu göstermemiştir; kalpteki 72 saatlik EAA,ölçülen plazma EAA’sının yaklaşık %50’sidir. Bu nedenle kardiyak lopinavir seviyelerininplazma seviyelerinden anlamlı derecede daha yüksek olmayacağını beklemek mantıklıdır.

Köpeklerde, uzayan PR aralığı ve bradikardi ile ilişkili olarak elektrokardiyogramda belirgin U dalgaları gözlemlenmiştir. Bu etkilerin elektrolit bozukluğundan kaynaklandığıvarsayılmıştır.

Bu klinik öncesi verilerin klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, bu ürünün insanlardaki potansiyel kardiyak etkisi göz ardı edilemez (ayrıca bölüm 4.4 ve 4.8’e bakınız).

Sıçanlarda, maternal olarak toksik dozlarda embriyofetotoksisite (gebelik kaybı, azalan fetal canlılık, azalan fetal vücut ağırlıkları, artan skeletal değişiklik sıklığı) ve doğum sonrasıgelişimsel toksisite (yavrularda hayatta kalımın azalması) gözlemlenmiştir. Maternal vegelişimsel toksik dozlarda lopinavir/ritonavire sistemik maruziyet, insanlardaki planlananterapötik maruziyetten daha azdır.

Farelerle lopinavir/ritonavir kullanılarak yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmaları, karaciğer tümörlerinde genellikle insana yönelik risk ile çok bağlantılı olmadığı düşünülen,genotoksik olmayan, mitojenik indüklenme ortaya çıkarmıştır.

Karsinojenesite ve mutajenesite: Lopinavir/ritonavir ile farelerde yapılan uzun-dönemli

karsinojenisite çalışmalarında karaciğer tümörlerinin genotoksik olmayan, mitojenik indüksiyon görülmüş olup bu durum genel olarak insanlardaki risk açısından küçük bir anlama sahiptir.Sıçanlardaki karsinojenisite çalışmalarında tümörojenik bulgular elde edilmemiştir.Lopinavir/ritonavirin Ames bakteriyel ters mutasyon tayini, fare lenfoması tayini ve insanlenfositlerinin kromozom aberasyon tayinleri dahil bir dizi in vitro tayinde mutajenik ya daklastojenik olduğu bulunmamıştır. Lopinavir/ritonavir, fare mikronükleus testi in vivo tayindemutajenik ya da klastojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarla yapılan karsinojenite çalışmaları, tümörijenik bulgular ortaya çıkarmamıştır. Ames bakteriyel ters mutasyon miktar tayini, fare lenfoma miktar tayini, fare mikronükleus testi veinsan lenfositlerinde kromozom sapması miktar tayinini de içeren bir in vitro ve in vivomiktar tayini serisinde, lopinavir/ritonavirin mutajenik veya klastojenik olmadığıanlaşılmıştır.