5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC18

Etki mekanizması

KEYTRUDA programlı ölüm-1 (PD-1) reseptörüne bağlanan ve PD-1 ile ligandları olan PD-L1 ve PD-L2 arasındaki etkileşimi bloke eden bir antikordur. PD-1 reseptörü, T hücrearacılı immün yanıtların kontrolünde rol oynadığı gösterilmiş olan T hücre aktivitesinin birnegatif düzenleyicisidir. KEYTRUDA PD-l’in, antijen sunan hücrelerde eksprese edilenve tümörün mikroçevresindeki tümörler veya diğer hücrelerde eksprese edilebilen PD-L1ve PD-L2’e bağlanmasını bloke ederek T hücre yanıtlarını güçlendirir (anti-tümör yanıtlardahil).

Klinik etkililik ve güvenlilik

KEYNOTE-002: İpilimumab ile tedavi edilen melanomlu hastalarda yürütülen kontrollü çalışma

Daha önce ipilimumab ile ve eğer hasta BRAF V600 mutasyonu yönünden pozitif ise bir BRAF veya MEK inhibitörüyle tedavi edilen ileri evre melanomlu hastaların tedavisindepembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği çok-merkezli, kontrollü bir çalışmada(KEYNOTE-002) araştırılmıştır. Hastalar 3 haftada bir 2 mg/kg (n=180) veya 10 mg/kgpembrolizumab (n=181) ya da kemoterapi (n=179; dakarbazin, temozolomid, karboplatin,paklitaksel veya karboplatin+paklitaksel) almak üzere randomize edilmiştir (1:1:1).Otoimmün hastalığı olan veya immün supresif tedavi alan hastalar çalışmadan dışlanmıştır;diğer dışlama kriterleri, kortikosteroid tedavisi gerektiren herhangi bir Derece 4 toksisiteveya 12 haftadan daha uzun süre kortikosteroid tedavisi gerektiren (günde 10 mg’dan fazlaprednizon ya da eşdeğeri) Derece 3 toksisite şeklinde tanımlanan, ipilimumab tedavisiyleilişkili şiddetli veya yaşamı tehdit eden immün sistem ilişkili advers reaksiyon öyküsü;önceki ipilimumab tedavisinden sonra devam eden > Derece 2 advers reaksiyonlar; diğermonoklonal antikorlara geçmişte şiddetli aşırı duyarlılık; pnömonit veya interstisyelakciğer hastalığı öyküsü; HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu ve ECOG PS > 2’yiiçermiştir.

Hastalar kabul edilemez toksisiteye veya hastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta hastalık progresyonu bulguları olan klinik yönden stabilhastaların hastalık progresyonu doğallanıncaya kadar tedaviye devam etmelerine izinverilmiştir. Tümör durumunun değerlendirmesi 12. haftada, ardından 48. haftaya kadar 6haftada bir ve daha sonra 12 haftada bir yapılmıştır. Kemoterapi alan ve ilk takvimi enmişhastalık değerlendirmesinden sonra bağımsız şekilde doğrulanmış hastalık progresyonuyaşayan hastaların çift-kör koşullarda pembrolizumab tedavisine geçerek 3 haftada bir 2mg/kg veya 10 mg/kg pembrolizumab almaları mümkün olmuştur.

540 hastadan %61’i erkek, %43’ü 65 yaş ve üzeri (medyan yaş 62’dir [aralık: 15-89]) ve %98’i beyazdır, %82’sinde Mlc evresi mevcuttur, %73’üne ileri evre melanom için dahaönce en az iki sistemik tedavi ve %32’sine üç veya daha fazla sistemik tedaviuygulanmıştır. Hastaların %45’inde bir ECOG PS l’dir, %40’ında LDH yüksekliği ve%23’ünde bir BRAF mutasyonlu tümör mevcuttur.

Primer etkililik sonuç ölçütleri progresyonsuz sağkalım (PFS; Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri [RECIST 1.1] kullanılarak Entegre Radyoloji ve Onkolojiİncelemesi [IRO]) gözden geçirmesiyle değerlendirilmiştir) ve genel sağkalımdır (OS).Sekonder etkililik ölçütleri toplam yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresidir. Tablo 3 daha önceipilimumab ile tedavi edilmiş hastalarda ana etkililik ölçütlerini özetlemektedir; Şekil l’deise PFS için Kaplan-Meier eğrisi gösterilmektedir. Her iki pembrolizumab kolu PFSaçısından kemoterapiden üstündü ve pembrolizumab dozları arasında hiçbir fark yoktur.OS verileri PFS analizinin yapıldığı tarihte analize hazır değildir. Diğer tedaviye(pembrolizumab) geçişin potansiyel olarak karıştıncı etkileri için düzeltme yapılmayan önOS analizinde pembrolizumab ile kemoterapi arasında istatistiksel olarak anlamlı farkyoktu. Kemoterapi koluna randomize edilen hastalardan %48’i diğer kola geçmiş veardından pembrolizumab tedavisi almıştır.

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapiyle karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayanır, t Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır.

Şekil 1: KEYNOTE-002’de tedavi koluna göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

Pembrolizumab 2 mg/kg: 180 153 74 53 26 9 4 2 Kemoterapi:179 128 43 22 15 4 2 1

KEYNOTE-OOl: Daha önce ivilimumab almamış ve önceden ivilimumab le tedavi edilen melanomlu hastalarda açık etiketli çalışma

İlerlemiş melanomlu hastalarda pembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği kontrollü olmayan, açık etiketli KEYNOTE-OOl çalışmasında araştırılmıştır. Etkililik, tanımlanan ikikohorttaki 276 hastada değerlendirilmiştir; bu kohortlardan biri daha önce ipilimumab iletedavi edilen (ve eğer hasta BRAF V600 mutasyonu yönünden pozitif ise bir BRAF veyaMEK inhibitörüyle tedavi edilen) hastaları, diğeri ise hiç ipilimumab tedavisi almamışhastalardan oluşmuştur. Hastalar 3 haftada bir 2 mg/kg veya 3 haftada bir 10 mg/kgdozunda pembrolizumab almak üzere randomize edilmiştir. Hastalar kabul edilemeztoksisiteye veya hastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile tedavi edilmiştir.Başlangıçta hastalık progresyonu bulgulan olan klinik yönden stabil hastaların hastalıkprogresyonu doğallanıncaya kadar tedaviye devam etmelerine izin verilmiştir. Hariçbırakma kriterleri KEYNOTE-002 ile benzerdir.

Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmiş ve 2 mg/kg pembrolizumab alan 89 hastadan %53’ü erkek, %33’ü 65 yaş ve üzeriydi ve medyan yaş 59’dur (aralık: 18-88). İki hastadışında tüm hastalar beyazdır, %84’ünde Mlc evresi ve %8’inde beyin metastazlan öyküsümevcuttur. Hastaların %78’ine ileri evre melanom için daha önce en az iki sistemik tedavive %35’ine üç veya daha fazla sistemik tedavi uygulanmıştır. BRAF mutasyonları çalışmapopülasyonunun %13’ünde bildirilmiştir. BRAF mutasyonlu tümörleri olan tüm hastalardaha önce bir BRAF inhibitörüyle tedavi edilmiştir.

Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmemiş ve 2 mg/kg pembrolizumab alan 51 hastadan %63’ü erkektir, %35’i 65 yaş ve üzeridir ve medyan yaş 60’dır (aralık: 35-80). Bir hastadışında tüm hastalar beyazdır, %63’ünde Mlc evresi ve %2’sinde beyin metastazlarıöyküsü mevcuttur, %45’i ileri evre melanom için daha önce hiç tedavi almamıştır. BRAFmutasyonları 20 (%39) hastada bildirilmiştir. BRAF mutasyonlu tümörleri olan hastalardan10’u (%50) daha önce bir BRAF inhibitörüyle tedavi edilmiştir.

Primer etkililik sonuç ölçütü RECIST 1.1 kullanılarak bağımsız gözden geçirmeyle değerlendirilen ORR’dir. Sekonder etkililik sonuç ölçütleri hastalık kontrol oranı (DCR;tam yanıt, kısmi yanıt ve stabil hastalığı içerir), yanıt süresi, PFS ve OS’dir. Tümör yanıtı12 hafta aralıklarla değerlendirilmiştir. Tablo 4 tavsiye edilen dozda pembrolizumab alan,daha önce ipilimumab tedavisi almış veya almamış hastaların ana etkililik ölçümleriniözetlemektedir.

Tablo 4: KEYNOTE-OOl’de rezekte edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda 3 haftada bir 2 mg/kg pembrolizumaba yanıt

* Bağımsız radyolojiye göre başlangıçta ölçülebilir hastalığı olmayan hastaları içerir,t IRO = RECIST 1,1’in kullanıldığı Entegre Radyoloji ve Onkoloji Değerlendirmesit Stabil hastalık veya daha iyiyi içeren en iyi yanıta dayanır.

§ Yanıtın ilk kaydedildiği tarihten itibaren, bağımsız gözden geçirmeyle doğrulanan bir yanıtı olan hastaları esas alır; n=22 daha önce ipilimumab ile tedavi edilen hastalarda; n=17 daha önce ipilimumab ile tedavi edilmemiş hastalarda.

1Yanıt veren hastalar tedaviye başlandıktan sonra en az 12 ay takip edilmiştir.

# Yanıt veren hastalar tedaviye başlandıktan sonra en az 15 ay takip edilmiştir.

Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmiş (n=84) ve önceden ipilimumab ile tedavi edilmemiş (n=52) olup 3 haftada bir 10 mg/kg pembrolizumab alan hastalardaki sonuçlar 3haftada bir 2 mg/kg pembrolizumab alan hastalardaki sonuçlarla benzerdir.

KEYNOTE-006: Daha önce iyilimumab ile tedavi edilmemiş melanomlu hastalardaki kontrollü çalışma

Daha önce hiç ipilimumab ile tedavi edilmemiş ileri evre melanomlu hastalann tedavisinde pembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği çok-merkezli, kontrollü, Faz III KEYNOTE-006çalışmasında araştırılmıştır. Hastalar 2 haftada bir (n=279) veya 3 haftada bir (n=277)pembrolizumab 10 mg/kg ya da ipilimumab (n=278) almak üzere randomize edilmiştir(1:1:1). BRAF V600E mutant melanomlu hastalann daha önceden BRAF inhibitör tedavisialmış olmaları şartı aranmamıştır.

Hastalar kabul edilemez toksisiteye veya hastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta hastalık progresyonu bulguları olan klinik yönden stabilhastaların hastalık progresyonu doğallanıncaya kadar tedaviye devam etmelerine izinverilmiştir. Tümör durumunun değerlendirmesi 12. haftada, ardından 48. haftaya kadar 6haftada bir ve daha sonra 12 haftada bir yapılmıştır.

834 hastadan %60’ı erkektir, %44’ü 65 yaş ve üzeridir (medyan yaş: 62 [aralık: 18-89]) ve %98’i beyazdır, %65’inde Mlc evresi ve %9’unda beyin metastazları öyküsü mevcuttur.%66’sı daha önce hiç tedavi almamış ve %34’ü en az bir tedavi almıştır, %31’inde ECOGPS 1, %69’unda ECOG PS O’dı ve %32’sinde LDH yüksektir. BRAF mutasyonlan 302(%36) hastada bildirilmiştir. BRAF mutasyonlu tümörleri olan hastalardan 139’u (%46)önceden bir BRAF inhibitörüyle tedavi edilmiştir.

Primer etkililik sonuç ölçütleri RECIST versiyon 1.1 kullanılarak Entegre Radyoloji ve Onkoloji İncelemesi [IRO] gözden geçirmesiyle değerlendirilen progresyonsuz sağkalım(PFS) ve genel sağkalımdır (OS). Tablo 5 erken sonuçlar raporundaki verilere dayanarakana etkililik ölçümlerini özetlemektedir. Kaplan-Meier eğrileri Şekil 2 ve 3’degösterilmektedir.

* Bir erken sonuçlar raporundaki verilere dayanır

t Tehlike oranı (pembrolizumabın ipilimumab ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayanır, t Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır.

NA = mevcut değil

Şekil 2: KEYNOTE-006’da tedavi koluna göre genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

Süre (aylar)

Riskli hastaların sayısı

Şekil 3: KEYNOTE-006’da tedavi koluna göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

Süre (aylar)

Riskli hastaların sayısı

2 haftada bir 10 ıııg/kg Pembrolizumab: 279 231 147 98 497 2 0

3 haftada bir 10 ıııg/kg Pembrolizumab: 277 235 133 95 53 7 1 1 ipilimumab:278 186 88 42 18 2 0 0

Alt popülasyon analizleri BRAF mutasvonu durumu

KEYNOTE-002’de BRAF yabani tipi (n=415; %77) olan hastalarda veya önceden BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=125; %23) bir alt grup analizi yapılmıştır.PFS tehlike oranları (HR’ler) (havuzlanmış pembrolizumaba [3 haftada bir 2 mg/kg veya10 mg/kg] karşı kemoterapi) BRAF yabani tipi için 0.51 (%95 GA: 0.41, 0.65) ikenönceden BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda 0.56’dır (%95 GA: 0.37,0.85). Üç haftada bir 2 mg/kg pembrolizumabın kemoterapiye göre PFS HR’leri BRAFyabani tipi için 0.51 (%95 GA: 0.39, 0.67) ve önceden BRAF tedavisi almış BRAFmutasyonlu hastalarda 0.74’dür (%95 GA: 0.46, 1.18). Kemoterapiye göre havuzlanmışpembrolizumabın OS HR’leri BRAF yabani tipi için 0.83 (%95 GA: 0.60, 1.15) veönceden BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda 0.82’dir (%95 GA: 0.47,1.43). Üç haftada bir 2 mg/kg pembrolizumabın kemoterapiye göre OS HR’leri BRAFyabani tipi için 0.80 (%95 GA: 0.55, 1.18) iken önceden BRAF tedavisi almış BRAFmutasyonlu hastalarda 1.03’dür (%95 GA: 0.55, 1.91). Havuzlanmış pembrolizumab ve 3haftada bir 2 mg/kg pembrolizumab kemoterapiyle karşılaştınldığında ORR BRAF yabanitipi için sırasıyla %27 ve %25’e karşı %6 ve önceden BRAF tedavisi almış BRAFmutasyonlu hastalarda sırasıyla %12 ve %9’a karşı %0’dır.

KEYNOTE-006’da BRAF yabani tipi olan hastalarda (n=525; %63), daha önce BRAF tedavisi almamış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=163; %20) ve daha önce BRAF tedavisialmış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=139; %17) bir alt grup analizi yapılmıştır. PFStehlike oranları (HR’ler) (havuzlanmış pembrolizumaba [2 haftada veya 3 haftada bir 10mg/kg] karşı ipilimumab) BRAF yabani tipi olan hastalarda 0.57 (%95 GA: 0.45, 0.73),

daha önce BRAF tedavisi almamış BRAF mutasyonlu hastalarda 0.50 (%95 GA: 0.32, 0.77) ve daha önce BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda 0.73’dür (%95 GA:0.48, 1.11). İpilimumaba karşı havuzlanmış pembrolizumabın OS HR’leri BRAF yabanitipi olan hastalarda 0.61 (%95 GA: 0.46, 0.82), daha önce BRAF tedavisi almamış BRAFmutasyonlu hastalarda 0.69 (%95 GA: 0.33, 1.45) ve daha önce BRAF tedavisi almışBRAF mutasyonlu hastalarda 0.75’dir (%95 GA: 0.45, 1.26). Havuzlanmış pembrolizumabipilumamab ile karşılaştırıldığında ORR BRAF yabani tipi olan hastalarda sırasıyla %34 ve%13, daha önce BRAF tedavisi almamış BRAF mutasyonlu hastalarda %41 ve %13 vedaha önce BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda %21 ve %6’dır.

PD-L1 durumu

KEYNOTE-002’de PD-L1 pozitif olan hastalan (Allred oran skoru > 2; tümör hücrelerinin > %1’inde PD-L1 membran ekspresyonunu temsil eder) PD-L1 negatif hastalarla (Allredoran skoru 0 veya 1) karşılaştıran bir alt grup analizi yapılmıştır. PD-L1 ekspresyonu 22C3anti-PD-Ll antikoruyla geriye dönük olarak immünohistokimya araştırma testiyle analizedilmiştir. PD-L1 ekspresyonu yönünden değerlendirilebilir nitelikte olan hastalardan(%78), %69’u (n=291) PD-L1 pozitif ve %31’i (n=130) PD-L1 negatiftir. PFS HR’ler(havuzlanmış pembrolizumaba [3 haftada bir 2 mg/kg veya 10 mg/kg] karşı kemoterapi))PD-L1 pozitif hastalarda 0.52 (%95 GA: 0.39, 0.68) ve PD-L1 negatif hastalarda 0.60’dır(%95 GA: 0.38, 0.94). Üç haftada bir 2 mg/kg pembrolizumabın kemoterapiye göre PFSHR’leri PD-L1 pozitif hastalarda 0.54 (%95 GA: 0.39, 0.75) ve PD-L1 negatif hastalarda0.89’dur (%95 GA: 0.53, 1.50). Havuzlanmış pembrolizumabın kemoterapiye göre OSHR’leri PD-L1 pozitif hastalarda 0.82 (%95 GA: 0.55, 1.23) ve PD-L1 negatif hastalarda0.77’dir (%95 GA: 0.43, 1.37). Üç haftada bir 2 mg/kg pembrolizumabın kemoterapiyegöre OS HR’leri PD-L1 pozitif hastalarda 0.93 (%95 GA: 0.58, 1.49) ve PD-L1 negatifhastalarda 1.19’dur (%95 GA: 0.58, 2.46). Havuzlanmış pembrolizumab ve 3 haftada bir 2mg/kg pembrolizumab kemoterapiyle karşılaştırdığında PD-L1 pozitif hastalarda %26 ve%23’e karşı %4 ve PD-L1 negatif hastalarda %15ve%ll’e karşı %8’dir.

KEYNOTE-OOö’da PD-L1 pozitif hastaları (n=671; %80) PD-L1 negatif hastalarla (n= 150; %18) karşılaştıran bir alt grup analizi yapılmıştır. PD-L1 ekspresyonu yönündendeğerlendirilebilir nitelikte olan hastalardan (%98), %82’si PD-L1 pozitif ve %18’i PD-L1negatiftir. PFS HR’ler (havuzlanmış pembrolizumaba [2 haftada veya 3 haftada bir 10mg/kg] karşı ipilimumab) PD-L1 pozitif hastalarda 0.53 (%95 GA: 0.43, 0.65) ve PD-L1negatif hastalarda 0.73’dür (%95 GA: 0.47, 1.11). Havuzlanmış pembrolizumabınipilimumaba göre OS HR’leri PD-L1 pozitif hastalarda 0.56 (%95 GA: 0.43, 0.73) ve PD-L1 negatif hastalarda 0.95’dir (%95 GA: 0.56, 1.62). Havuzlanmış pembrolizumabgrubunda ipilimumab grubuna göre ORR’ler PD-L1 pozitif hastalarda %37’e karşı %12 vePD-L1 negatif hastalarda %18’e karşı %11’dir.

Oküler melanom

KEYNOTE-001 çalışmasına dahil edilen oküler melanomlu 20 hastada hiç objektif yanıt bildirilmemiştir; 6 hastada stabil hastalık bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı malign neoplazmlar kategorisinde yer alan tüm hastalıklann tedavisinde (sinir sistemi, hematopoetik ve lenf dokusu hariç) pediyatrik popülasyonun birveya daha fazla alt grubunda pembrolizumab ile yürütülen çalışmalann sonuçlarınıngönderilme zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm4.2).

Pembrolizumabın farmakokinetik özellikleri 2 haftada veya 3 haftada bir 1 ila 10 mg/kg arasında değişen dozlar alan metastatik veya rezekte edilemeyen melanom veya karsinomlu1139 hastada çalışılmıştır.

Emdim

Pembrolizumab intravenöz yolla uygulanır ve dolayısıyla hemen tam biyoyararlanıma ulaşır.

Dağılım

Sınırlı ekstravasküler dağılımla uyumlu olarak, kararlı durumda pembrolizumabın dağılım hacmi küçüktür (yaklaşık 8.1 L; varyasyon katsayısı (CV): %22). Bir antikordanbekleneceği gibi, pembrolizumab plazma proteinlerine spesifik biçimde bağlanmaz.

Bivotransformasvon

Pembrolizumab spesifik olmayan yollarla katabolize edilir; metabolizma pembrolizumabın klerensine katkıda bulunmaz.

Eliminasvon

Pembrolizumabın sistemik klerensi günde yaklaşık 0.2 L’dir (CV: %41) ve terminal yarı-ömrü (tVı) yaklaşık 26 gündür (CV: %43).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Zirve konsantrasyon (Cmax) veya zamana karşı plazma konsantrasyonu eğrisinin altında kalan alan (EAA) ile ifade edilen pembrolizumabın maruz kalımı etkililik açısından dozaralığında dozla orantılı şekilde artmıştır. Tekrarlı dozajdan sonra, pembrolizumabınklerensinin zamandan bağımsız olduğu saptanmıştır ve 3 haftada bir uygulandığındasistemik birikim yaklaşık 2.1 kat olmuştur. Pembrolizumabın kararlı durumkonsantrasyonlarına 18 haftada ulaşılmıştır; 18. haftada, 3 haftada bir 2 mg/kg dozundaortalama Cmin yaklaşık 22 mcg/mL bulunmuştur.

Spesifik Popülasyonlar

Çeşitli eş değişkenlerin pembrolizumabın farmakokinetikleri üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir. Pembrolizumabın klerensiartan vücut ağırlıyla artmıştır; sonuçta ortaya çıkan maruz kalım farkları mg/kg temelindeuygulamayla yeterli düzeyde giderilmektedir. Aşağıdaki faktörler pembrolizumabınklerensi üzerinde klinik yönden önemli hiçbir etkiye yol açmamıştır: yaş (aralık: 15-94yaş), cinsiyet, hafif veya orta derecede böbrek bozukluğu, hafif karaciğer bozukluğu vetümör yükü. Beyaz olmayan hastalara ait veriler sınırlı olduğundan ırkın etkisideğerlendirilememiştir.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek bozukluğunun pembrolizumabın klerensine etkisi, hafif veya orta derecede böbrek bozukluğu olan hastaların böbrek fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırıldığıpopülasyon farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir. Hafif veya orta derecedeböbrek bozukluğu olan hastalarla böbrek fonksiyonu normal olan hastalar arasındapembrolizumabın klerensi bakımından klinik yönden önemli farklar saptanmamıştır.Pembrolizumab şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer bozukluğunun pembrolizumabın klerensine etkisi hafif karaciğer bozukluğu (A.B.D. Ulusal Kanser Enstitüsü’nün karaciğer fonksiyon bozukluğu kriterleri kullanılaraktanımlanmıştır) olan hastalar karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırılarakpopülasyon farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir. Hafif karaciğer bozukluğuolan hastalarla böbrek fonksiyonu normal olan hastalar arasında pembrolizumabın klerensibakımından klinik yönden önemli farklar saptanmamıştır. Pembrolizumab orta derecedeveya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pembrolizumabın güvenliliği makak maymunlarında yürütülen 1 aylık ve 6 aylık tekrarlı doz toksisite çalışmalarında değerlendirilmiştir; 1 aylık çalışmada maymunlara haftada birkez 6, 40 veya 200 mg/kg İV dozlar, 6 aylık çalışmada ise aynı İV dozlar iki haftada birverilmiş ve dozajı 6 aylık tedavisiz dönem izlemiştir. Toksikolojik yönden anlamlı bulgulargözlenmemiş ve her iki çalışmada hiçbir advers etkinin gözlenmediği düzey (NOAEL) >200 mg/kg olarak tespit edilmiştir; bu düzey, klinik yönden test edilen en yüksek dozda (10mg/kg) insanlardaki maruz kalımın 19 katıdır.

Pembrolizumab ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir. PD-1/PD-L1 yolunun gebelik döneminde fetusa toleransın sürdürülmesinde rol oynadığı düşünülmektedir.Farelerdeki gebelik modellerinde PD-L1 sinyalleşmesinin bloke edilmesinin fetusatoleransı bozduğu ve fetus kaybında artışa yol açtığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar gebelikdöneminde KEYTRUDA uygulanmasının düşük veya ölü doğum oranlannda artışı içerenfetal zarara ilişkin potansiyel bir risk bulunduğunu göstermektedir.

Pembrolizumab ile fertilite çalışmaları yürütülmemiştir. Maymunlarda 1 ay ve 6 ay süren tekrarlı dozlu toksikoloji çalışmalarında erkek ve dişi üreme organları üzerinde kaydadeğeretkiler saptanmamıştır; ancak bu çalışmalardaki hayvanlann çoğu cinsel yönden olgundeğildir.