Uyarılar

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar

Pembrolizumab tedavisi sırasında ortaya çıkan immün sistem ilişkili advers reaksiyonların çoğu geri dönüşümlüdür ve pembrolizumab dozlanna ara verilerek, kortikosteroidleruygulanarak ve/veya destekleyici tedaviyle iyileştirilebilir. İmmün sistem ilişkili adversreaksiyonlar da pembrolizumabın son dozundan sonra ortaya çıkmaktadır.

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlardan kuşkulanıldığında, etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirme mutlaka yapılmalıdır. Adversreaksiyonun şiddetine bağlı olarak pembrolizumab bırakılmalı ve kortikosteroidleruygulanmalıdır. Derece <l’e iyileşme olduktan sonra, kortikosteroid azaltımına başlanmalıve en az 1 ay devam edilmelidir. İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonların kortikosteroidkullanımıyla kontrol edilemediği hastalarda yürütülen klinik çalışmaların sınırlı verilerinedayanarak, diğer sistemik immün supresanların uygulanması düşünülebilir.

Eğer advers reaksiyon Derece < 1 olarak kalırsa ve kortikosteroid dozu günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA’nın son dozundan sonraki 12 haftaiçinde pembrolizumaba tekrar başlanabilir.

Nüks eden herhangi bir Derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyon ve replasman hormonlarıyla kontrol altında olan endokrinopatiler hariç herhangi bir Derece 4 immünilişkili advers reaksiyon (toksisite) durumunda pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İmmün sistem ilişkili pnömonit

Pembrolizumab alan hastalarda pnömonit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pnömoni belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Pnömonit kuşkusu radyografıkgörüntülemeyle doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece >2 olaylar içinkortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veyaeşdeğeri ve ardından doz azabımı); Derece 2 pnömonitte pembrolizumaba ara verilmeli veDerece 3, Derece 4 veya nüks eden Derece 2 pnömonitte pembrolizumab uygulaması kalıcıolarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlu (NSCLC)550 hastayı içeren bir çalışmada ölümle sonuçlanan bir pnömonit vakası bildirilmiştir.

İmmün sistem ilişkili kolit

Pembrolizumab alan hastalarda kolit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar kolit belirtileri ve bulgulan yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece >2olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozuveya eşdeğeri ve ardından doz azabımı); Derece 2 veya Derece 3 kolitte pembrolizumabaara verilmeli ve Derece 4 kolitte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır(bkz. Bölüm 4.2). Potansiyel gastrointestinal perforasyon riski göz önüne alınmalıdır.

İmmün sistem ilişkili hepatit

Pembrolizumab alan hastalarda hepatit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar karaciğer fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinikdeğerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve hepatit belirtileri yönünden takip edilmeli vediğer nedenler dışlanmalıdır. Derece 2 olaylar (başlangıçta günde 0.5-1 mg/kg prednizondozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) ve Derece >3 olaylar (başlangıçta günde 1-2mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) için kortikosteroidleruygulanmalı ve karaciğer enzim yükselmelerinin şiddetine dayanarak pembrolizumaba araverilmeli veya pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili nefrit

Pembrolizumab alan hastalarda nefrit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar böbrek fonksiyonunda değişiklikler yönünden takip edilmeli ve böbrek fonksiyon bozukluğunundiğer nedenleri dışlanmalıdır. Derece >2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalı(başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) vekreatinin yükselmelerinin şiddetine dayanarak Derece 2 nefritte pembrolizumaba araverilmeli ve Derece 3 veya Derece 4 nefritte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarakbırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

Pembrolizumab tedavisi sırasında hipofızit, tip 1 diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz, hipotiroidizm ve hipertiroidizmi içeren şiddetli endokrinopatiler gözlenmiştir.

İmmün sistem ilişkili endokrinopatilerin görüldüğü vakalarda uzun süreli hormon replasman tedavisi gerekli olabilir.

Pembrolizumab alan hastalarda hipofızit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hipofızit belirtileri ve bulguları (hipopitüitarizm ve sekonder adrenal yetmezlik dahil) yönündentakip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Sekonder adrenal yetmezliği tedavi etmeküzere kortikosteroidler ve diğer hormon replasman tedavisi klinik yönden endike olanşekilde uygulanmalı ve semptomatik hipofızitte olay hormon replasmanıyla kontrol altınaalınıncaya kadar pembrolizumaba ara verilmelidir. Pembrolizumaba devam edilmesi,kortikosteroid azaltımından (gerekirse) sonra düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2). Uygunhormon replasmanım sağlamak için hipofız fonksiyonu ve hormon düzeyleri izlenmelidir.

Pembrolizumab alan hastalarda diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes mellitus bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hiperglisemi ve diyabetin diğer belirti vebulguları yönünden takip edilmelidir. Tip 1 diyabet için insülin uygulanmalı ve Derece 3hiperglisemi vakalannda metabolik kontrole ulaşılıncaya kadar pembrolizumaba araverilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Pembrolizumab alan hastalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroiditi içeren tiroid bozukluklan bildirilmiştir ve bunlar tedavi sırasında herhangi bir anda meydana gelebilir;bu nedenle hastalar tiroid fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresinceperiyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve tiroidbozukluklannın klinik belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Hipotiroidizmtedaviye ara verilmeden ve kortikosteroidler uygulanmadan replasman tedavisiyleiyileştirilebilir. Hipertiroidizm semptomatik tedaviyle iyileştirilebilir. Derece 3 veya dahayüksek dereceli hipertiroidizmde durum Derece <l’e gerileyinceye kadar pembrolizumabaara verilmelidir. Derece 3 veya Derece 4 hipertiroidizmi Derece 2 veya daha düşükderecelere gerileyen hastalarda, pembrolizumaba devam edilmesi, kortikosteroidazaltımından (gerekirse) sonra düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Uygun hormonreplasmanım sağlamak için tiroid fonksiyonu ve hormon düzeyleri izlenmelidir.

İmmün sistem ilişkili diğer advers reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda aşağıdaki klinik yönden anlamlı, diğer immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir: uveit, artrit, miyozit, pankreatit, şiddetli derireaksiyonları, miyastenik sendrom, optik nörit, rabdomiyoliz, hemolitik anemi ve beyinparenkiminde enflamasyon odakları bulunan bir hastada ortaya çıkan parsiyel nöbetler(bkz. Bölüm 4.8).

Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak pembrolizumaba ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır.

Advers reaksiyon Derece 1 veya daha düşük derecede kalırsa ve kortikosteroid dozu günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA’nın son dozundan sonraki12 hafta içinde pembrolizumab tedavisine tekrar başlanabilir.

Nüks eden herhangi bir Derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda ve herhangi bir Derece 4 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda (toksisite) pembrolizumab tedavisikalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İnfüzvonla ilişkili reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Şiddetli infüzyon reaksiyonlannda infüzyon durdurulmalı ve pembrolizumabkalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonuolan hastalar yakın takip altında pembrolizumab almaya devam edebilirler; antipiretik veantihistaminik ilaçlarla ön tedavi düşünülebilir.

Klinik çalışmalara alınmayan hastalar

Aşağıdaki hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır: HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu; aktif sistemik otoimmün hastalığı; daha önceden geçirilmiş pnömonit; başkabir monoklonal antikora karşı şiddetli aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar; immün supresiftedavi alan hastalar ve ipilimumab tedavisi sırasında şiddetli immün sistem ilişkili adversreaksiyonlar yaşamış hastalar (12 haftadan daha uzun süreyle kortikosteroid tedavisi (> 10mg/gün prednizon veya eşdeğeri) gerektiren herhangi bir Derece 4 toksisite ya da Derece 3toksisite şeklinde tanımlanır). Aktif enfeksiyonları olan hastalar klinik çalışmalaraalınmamış ve pembrolizumab almadan önce bu hastaların enfeksiyonlarının tedavi edilmişolması şart koşulmuştur. Pembrolizumab tedavisi sırasında aktif enfeksiyonlar gelişenhastalar uygun ilaç tedavisiyle tedavi edilmiştir. Başlangıçta klinik yönden anlamlı böbrek(kreatinin > 1.5 x ÜNS) veya karaciğer anormallikleri (bilirübin > 1.5 x ÜNS, ALT, AST >

2.5 x ÜNS, karaciğer metastazları yokluğunda) olan hastalar klinik çalışmalardandışlanmıştır; bu nedenle, şiddetli böbrek bozukluğu ve orta derecede veya şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalara ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Artmış potansiyel risk dikkatle değerlendirildikten sonra, bu hastalarda pembrolizumab uygun ilaç yönetimiyle kullanılabilir.

KEYTRUDA’yı reçeteleyen tüm hekimler Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzlarına aşina olmalıdır. Reçeteleyen hekimin, hasta ile KEYTRUDA tedavisinin risklerinitartışmaları gerekmektedir. Hastaya her reçete ile Hasta Uyarı Kartı sağlanacaktır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pembrolizumab araç ve makine kullanımı üzerinde hafif bir etki gösterebilir. Pembrolizumab uygulandıktan sonra yorgunluk bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).