Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Nitratlar, Nitrik Oksit Vericileri:

On sekiz sağlıklı erkek gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, nitrogliserin dozundan önce değişik zaman aralıkları ile (24 saatten 1 saate kadar değişen) LEVITRA 10 mg film kaplı tablet verildiğinde, 0,4 mg dilaltı nitrogliserinin kan basıncını düşürücü etkisinde herhangi bir potansiyalizasyon gözlenmemiştir.

Orta yaşlı, sağlıklı deneklere 20 mg LEVITRA film kaplı tablet uygulanması, vardenafilden 1-4 saat sonra alınan 0,4 mg’lık dilaltı nitratların kan basıncını düşürücü etkisini potansiyalize etmiştir. Bu etkiler, 20 mg vardenafil, nitrogliserinden 24 saat önce alınınca saptanmamıştır.

Nikorandil hibrid bir potasyum kanalı açıcısı ve nitrattır. Nitrat bileşeni nedeniyle vardenafil ile ciddi etkileşim potansiyeline sahiptir.

CYP inhibitörleri:

Vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla, ve kısmen CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, bu enzimlerin inhibitörleri vardenafil klerensini azaltabilir.

Non-spesifik bir sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (400 mg, günde 2 defa), sağlıklı gönüllülere LEVITRA 20 mg) film kaplı tablet ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA (Eğrinin Altında Kalan Alan) ve Cmaks değerleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Bir CYP3A4 inhibitörü olan eritromisin (500 mg, günde 3 defa), sağlıklı gönüllülere LEVITRA 5 mg film kaplı tablet ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA değerinde 4 kat, %300 ve Cmaks değerinde 3 kat (%200) artışa neden olmuştur.

Spesifik bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiş olmasına karşın, klaritromisin ile birlikte uygulamanın vardenafil AUC ve Cmax değerleri üzerinde benzer etkilerle sonuçlanması beklenebilir. Eritromisin veya

klaritromisin gibi orta düzey bir CYP3A4 inhibitörüyle birlikte

uygulandığında, vardenafil dozunun ayarlanması gerekebilir.

ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

Potent bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (200 mg), sağlıklı gönüllülere LEVITRA 5 mg film kaplı tablet ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA değerinde 10 kat, %900 ve Cmaks değerinde 4 kat, %300 artışa yol açmıştır.

Bir HIV proteaz inhibitörü olan indinavir (800 mg, günde 3 defa) ile LEVITRA 10 mg film kaplı tablet verilmesi, vardenafil EAA değerinde 16 kat, %1500 ve Cmaks değerinde 7 kat, %600 artışa neden olmuştur. Aynı anda uygulamadan 24 saat sonra, plazma vardenafil düzeyleri, doruk vardenafil plazma düzeyinin, Cmaks yaklaşık %4’ü dolayında bulunmuştur.

Bir HIV proteaz ve kuvvetli CYP3A4 inhibitörü olan ve aynı zamanda CYP2C9’u inhibe eden Ritonavir (günde 2 defa 600 mg) ile LEVITRA 5 mg film kaplı tablet aynı anda uygulandığında, vardenafil Cmaks değerinde 13 kat ve EAA 0-24 değerinde 49 kat artışa yol açmıştır. Ritonavir, vardenafilin yarılanma ömrünü belirgin şekilde 25.7 saate uzatmıştır.

Eritromisin, ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, indinavir veya ritonavir gibi potent veya orta kuvvetteki CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım, vardenafil plazma düzeylerinde belirgin artış oluşturabilir.

LEVITRA’nın eritromisin, ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, indinavir veya ritonavir ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir. Vardenafilin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ketokonazol ve itrakonazol (oral form) ile eş zamanlı kullanımı 75 yaş üzeri erkeklerde kontrendikedir. Ritonavir ve indinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri çok güçlü CYP3A4 inhibitörleri olduğundan, vardenafil ile eşzamanlı kullanımları kontrendikedir.

Alfa-blokörler

Alfa blokör monoterapisi, kan basıncının belirgin ölçüde düşmesine, özellikle postüral hipotansiyona ve senkopa neden olabildiğinden, kısa süreli alfa blokör tedavisi sonrasındaki tansiyonu normal gönüllülerde ve stabil alfa blokör tedavisi altındaki benign prostatik hiperplazi (BPH) hastalarında LEVITRA film kaplı tablet ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.

Tamsulosin veya terazosin alfa-blokörlerinin 14 gün veya daha kısa sürede yüksek dozlara zorlanmış titrasyonundan sonra LEVITRA film kaplı tablet uygulanan belirli sayıdaki sağlıklı gönüllülerde bazı olgularda semptomatik olmak üzere hipotansiyon bildirilmiştir.

LEVITRA film kaplı tablet stabil bir tamsulosin tedavisi zemininde 5, 10 veya 20 mg dozlarında verildiğinde kan basıncında klinik önemi olan bir azalma olmamıştır. LEVITRA 5 mg film kaplı tablet ile 0,4 mg tamsulosin eşzamanlı olarak verildiğinde 21 hastanın 2’sinde ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg’nin altında olmuştur. LEVITRA 5 mg film kaplı tablet ve tamsulosin altı saat ara ile verildiğinde ise 21 hastadan 2’sine ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg’nin altında olmuştur.

Terazosin ile tedavi edilen hastalar arasında hipotansiyon ve ayakta <85 mm Hg sistolik kan basıncı, dozların 6 saat ile ayrı Cmax değerinde uygulanmasına kıyasla Cmax değerine erişmek için vardenafil ve terazosin eşzamanlı verildiğinde daha sık görülmüştür. Bu çalışmalar alfa blokörün yüksek dozlara zorlanmış titrasyonunun ardından sağlıklı gönüllülerle yürütüldüğünden bu çalışmalar sınırlı ölçüde klinik olarak ilişkilendirilebilinmiştir.

Stabil alfuzosin, tamsulosin veya terazosin tedavisindeki benign prostat hiperplazili (BPH) hastalarda LEVITRA film kaplı tablet ile üç etkileşim çalışması yürütülmüştür.

LEVITRA 5 mg veya 10 mg film kaplı tablet, alfuzosin dozlamasından dört saat sonra uygulanmıştır. Dört saatlik dozlama aralığı maksimum potansiyel etkileşimi ortaya çıkarmak için seçilmiştir. Alfuzosinden 4 saat sonra vardenafil dozlamasının ardından 10 saatlik aralık boyunca kan basıncında klinik olarak ilgili hiçbir ortalama maksimum ilave azalma gözlenmemiştir. Biri LEVITRA 5 mg film kaplı tablet ve diğeri LEVITRA 10 mg film kaplı tabletle dozlanan iki hasta, başlangıca göre ayakta sistolik kan basıncında >30 mm Hg’lik azalmalar yaşamıştır. Bu çalışma sırasında <85 mm Hg değerinde ayakta sistolik kan basıncı örneği gözlenmemiştir. Biri plaseboyla, ikisi LEVITRA 5 mg film kaplı tabletle ve biri LEVITRA 10 mg film kaplı tabletle dozlanan dört hasta baş dönmesi bildirmiştir. Bu sonuçlara dayanarak alfuzosin ve LEVITRA ile dozlama arasında zaman aralığı gerekli değildir.

BPH’li hastalarda yapılan sonraki bir çalışmada LEVITRA film kaplı tablet 10 mg ve 20 mg ile tamsulosin 0,4 veya 0,8 mg eşzamanlı olarak verildiğinde, ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg’nın altında olan olgu yoktur.Bu sonuçlara istinaden tamsulosin ve LEVITRA arasında dozlar arasında zaman aralığı bırakılması gerekli değildir.

LEVITRA film kaplı tablet 5 mg ile terazosin 5 veya 10 mg eşzamanlı olarak verildiğinde 21 hastadan 1’inde semptomatik postüral hipotansiyon meydana gelmiştir. Vardenafil ile terazosin 6 saat arayla verildiklerinde, hipotansiyon gözlemlenmemiştir. LEVITRA ve terazosinin birlikte kullanımında dozlar arasındaki zamana karar verilirken bu dikkate alınmalıdır.

Optimize edilmiş bir vardenafil dozu almakta olan hastalarda alfa blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. Alfa-blokör dozunun basamaklı olarak artırılması, vardenafil gibi PDE5 (fosfodiesteraz) inhibitörü kullanan hastalarda kan basıncının daha fazla düşmesiyle bağlantılı olabilir.

Diğerleri:

Kararlı durum konsantrasyonunda 0,375 mg digoksin alan hastalara, 14 gün süreyle günaşırı LEVITRA 20 mg film kaplı tablet uygulandığında, farmakokinetik etkileşim bulunmadığı gösterilmiştir. Digoksin ile eş zamanlı uygulamada, vardenafil farmakokinetiğinin değiştiğine yönelik herhangi bir veri bulunmamıştır.

Tek doz antasid; magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, vardenafilin biyoyararlanımını (EAA) ya da doruk konsantrasyonunu (Cmaks) etkilememiştir.

LEVITRA 20 mg film kaplı tablet’in biyoyararlanımı, günde 2 defa 150 mg H2-antagonisti ranitidin ile birlikte kullanımından etkilenmemiştir.

LEVITRA 10 mg ve 20 mg film kaplı tablet, tek başına ya da düşük doz asetilsalisilik asit (2x81 mg tablet) ile kombine halde alındığında, kanama zamanını etkilememiştir.

LEVITRA 20 mg film kaplı tablet, alkolün (0,5 g/kg vücut ağırlığı) hipotansif etkilerini potansiyalize etmemiştir. Vardenafil farmakokinetiği değişmemiştir.

Faz III popülasyon farmakokinetiği araştırmalarında, asetilsalisilik asit, ACE-inhibitörleri, beta-blokörler, zayıf CYP 3A4 inhibitörleri, diüretikler ve diyabet tedavisinde kullanılan ilaçların (sülfonilüreler ve metformin) vardenafil farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkilerinin bulunmadığı açığa çıkarılmıştır.

LEVITRA 20 mg film kaplı tablet 3,5 mg glibenklamid, glyburide, ile eş zamanlı uygulandığında, glibenklamidin relatif biyoyararlanımını etkilememiştir. Glibenklamid ile eş zamanlı uygulamada, vardenafil farmakokinetiğinin değiştiğine yönelik herhangi bir veri bulunmamıştır.

25 mg Varfarin, LEVITRA 20 mg film kaplı tablet ile eş zamanlı uygulandığında, hiçbir farmakokinetik ve farmakodinamik (protrombin zamanı ve pıhtılaşma faktörleri II, VII ve X) etkileşim görülmemiştir. Vardenafil farmakokinetiği, eş zamanlı varfarin uygulanması tarafından etkilenmemiştir.

LEVITRA 20 mg film kaplı tablet, nifedipin 30 mg ya da 60 mg ile birlikte verildiğinde, bunlarla ilişkili bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. LEVITRA film kaplı tablet ve nifedipin ile yapılan kombine tedavi, farmakodinamik etkileşime yol açmamıştır. Plaseboya kıyasla LEVITRA film