5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan tıbbi ürün ATC kodu: G04BE09

Etki mekanizması

Penil ereksiyon, korpus kavernozum ve bununla ilişkili arteriyollerdeki düz kasların gevşemesine dayanan, hemodinamik bir süreçtir. Cinsel uyarı sırasında, korpus kavernozumdaki sinir uçlarından nitrik oksit (NO) serbestlenir; bu madde guanilat siklaz enzimini aktive eder ve korpus

kavernozumda siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyinde yükselmeye yol açar. Bu durum, daha sonra düz kas gevşemesini tetikler ve penis içine akan kanın artmasını sağlar. Gerçek cGMP düzeyi, bir taraftan guanilat siklaz aracılığıyla sentezlenme hızı ve diğer taraftan cGMP hidrolize edici fosfodiesterazlar (PDE’ler) yoluyla degradasyon hızı ile düzenlenmektedir.

İnsan korpus kavernozumunda en önemli PDE, cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5’tir (PDE5).

Vardenafil, korpus kavernozumda cGMP’nin degradasyonundan sorumlu enzim olan PDE5’i inhibe ederek, cinsel uyarı üzerine korpus kavernozumda lokal olarak serbestlenen endojen NO’nun etkisini güçlü bir şekilde artırır. PDE5’in vardenafil tarafından inhibisyonu, korpus kavernozum içerisinde cGMP düzeylerinin artmasına yol açar ve bu durum, düz kasta gevşeme ve kanın korpus kavernozum içine akması ile sonuçlanır.

Vardenafil, böylece, cinsel uyarıya karşı gelişen doğal yanıtı potansiyalize eder.

Saflaştırılmış enzim preparatları üzerinde yapılan araştırmalarda, vardenafilin, insan PDE5’ine karşı 0,7 nM’lik bir IC50 değeriyle, PDE5’in çok güçlü ve yüksek ölçüde selektif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Vardenafilin inhibitör etkisi, PDE5 üzerinde bilinen diğer fosfodiesterazlardan daha potenttir (PDE6’ya göre 15 katın üzerinde, PDE1’e göre 130 katın üzerinde, PDE11’e göre 300 katın üzerinde ve PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 ve 10’a göre 1,000 katın üzerinde). Vardenafil in vitro ortamda, izole insan korpus kavernozumunda cGMP artışına neden olarak, kas gevşemesine yol açar.

Bilinci yerinde olan tavşanlarda, vardenafil peniste endojen nitrik oksit sentezine bağımlı ve nitrik oksit vericiler tarafından potansiyalize edilen bir ereksiyona neden olur.

Erektil cevap üzerine etkileri

Rijitidenin ölçülmesi için Rigiscan kullanılarak gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmada, 20 mg vardenafil erkeklerin bazılarında 15 dakika gibi erken bir sürede, penetrasyon için yeterli ereksiyonlar oluşturdu (Rigiscan’de %60 ve daha yüksek rijidite). Bu gönüllülerin vardenafile toplam yanıtı, doz uygulamasından sonraki 25 dakikada, plaseboya kıyasla istatistiki açıdan anlamlı bulunmuştur.

Klinik çalışmalar

LEVITRA’nın etkinliği ve güvenliliği 12 hafta süreyle tedavi gören 701 ED hastasını kapsayan iki çalışmadaki geniş bir popülasyonda ayrı ayrı gösterilmiştir. Hastaların önceden tanımlanan alt gruplardaki dağılımı, yaşlı hastalar (%51,3) dahil, diabetes mellitus öyküsü olan hastalar (%28,7) dahil, dislipidemi (%39,2) ve hipertansiyon (%39,7) hastalarını kapsamaktadır.

LEVITRA ile ilgili iki çalışmanın birleştirilmiş verilerinde, bildirilen tüm cinsel girişimlerin %71,3’ünde başarılı penetrasyon izlenmiş, bu oran plasebo grubunda %43,9 olarak belirlenmiştir. Bu sonuçlar alt gruplarda, yaşlı

hastalarda (%66,9), diabetes mellitus öyküsü olan hastalar (%63,4), dislipidemi öyküsü olan hastalarda (%66,4) ve hipertansiyonu olan hastalarda da (%69,7) yansıtılmış, tüm cinsel girişimlerde başarılı penetrasyon bildirilmiştir.

LEVITRA kullanımında, bildirilen tüm cinsel girişimlerin yaklaşık %62,7’si ereksiyonun korunması açısından plasebo kontrollü gruba oranla (%26,0) başarılı olmuştur. Önceden tanımlanan alt gruplarda, LEVITRA 10 mg ağızda dağılan tablet kullanımında bildirilen tüm girişimlerin %56,7’si (yaşlı hastalar), %56’sı (diabetes mellitus öyküsü olan hastalar, %59’u (dislipidemi öyküsü olanlar) ve %60’ı (hipertansiyon öyküsü olan hastalar) ereksiyonun korunması açısından başarılı olmuştur.

LEVITRA’nın etkinliğinin başlangıçtaki erektil fonksiyon bozukluğunun şiddetinden, etiyolojiden (organik, psikojenik ve karışır), erektil disfonksiyonun (ED) süresi, etnisite ve yaştan bağımsız olduğu ortaya konulmuştur.

Kan basıncı ve kardiyak parametreler üzerine etkileri:

İki klinik çalışmada, başlangıçtan 12.haftaya kadar (LOCF) kalp hızı, sistolik

ya da diastolik kan basıncında ortalama değerlerde önemli hiçbir değişiklik

gözlemlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

LEVITRA kullanan hastalarda açlık durumunda Cmaks’a ulaşmak için gereken medyan süre 45 ila 90 dakika arasında değişkenlik sergilemiştir. 10 mg LEVITRA ağızda dağılan tabletin hastalara uygulanmasından sonra, ortalama vardenafil EEA’sı %21 ila %29 oranında artarken, Cmaks 10 mg LEVITRA film kaplı tabletlere gore %8 ila %19 daha düşük izlenmiştir. Yüksek yağ içerikli öğünün vardenafil EAA ve tmaks değerleri üzerinde bir etkisi olmamıştır ancak vardenafil Cmaks’ında ortalama %35’lik bir düşüşle sonuçlanmıştır. Bu sonuçlar temelinde LEVITRA 10 mg ağızda dağılan tablet yemeklerden önce ya da sonra alınabilir. LEVITRA ağızda dağılan tablet suyla alındığında, EAA değeri %29 azalır, tmaks 60 dakika kısalır buna karşın Cmaks etkilenmez. LEVITRA ağızda dağılan tabletler susuz alınmalıdır.

Biyoeşdeğerlik çalışmaları LEVITRA 10 mg ağızda dağılan tabletin LEVITRA 10 mg film kaplı tablete biyoeşdeğer olmadığını göstermiştir; dolayısıyla ağızda dağılan formülasyon diğer vardenafil formülasyonlarının eşdeğeri olarak kullanılmamalıdır.

Dağılım:

Vardenafilin kararlı durumda ortalama dağılım hacminin (Vss) 208 L olması, dokulara dağıldığını gösterir.

Vardenafil ve dolaşımda bulunan majör metaboliti (M1) plazma proteinlerine yüksek ölçüde bağlanır (ana ilaç ya da M1 için %95 civarında). Bu protein bağlanması geri dönüşümlüdür ve toplam ilaç konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Doz verildikten 90 dakika sonra sağlıklı deneklerin semenlerinde yapılan ölçümler esas alındığında, hastaların semeninde uygulanan dozun % 0,00012’sinden daha fazlası bulunmamıştır.

Biyotransformasyon:

Vardenafil CYP3A4 yoluyla, CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının bazı katkıları ile, ağırlıklı olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir. İnsanlarda dolaşımdaki ana metabolit olan metabolit M1’in eliminasyon yarı ömrü, ana ilaca benzer şekilde 3 ila 5 saattir.

M1, vardenafilin piperazin kısmındaki desetilasyondan kaynaklanmaktadır ve başka bir metabolizmaya tabidir.

Glukuronik asit konjugatı formundaki M1, sistemik dolaşımda bulunur.1 Glukuronide olmamış M1’in plazma konsantrasyonu ana bileşiğin yaklaşık %26’sıdır. M1, vardenafil ile benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profili ve vardenafile kıyasla yaklaşık %28 oranında in vitro PDE5 inhibitör potensi sergilemektedir, bu da yaklaşık %7’lik bir etkililik katkısıyla sonuçlanmaktadır.

Eliminasyon:

Vardenafilin total vücut klerensi 56 l/saat’tir ve terminal yarılanma ömrü 4 -5 saat civarındadır.

Oral uygulama sonrasında, vardenafil esas olarak feçes (uygulanan oral dozun yaklaşık %91 - 95’i) ve çok daha az bir oranda idrar yoluyla (uygulanan oral dozun yaklaşık %2 - 6’sı), metabolitleri şeklinde atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif (Kreatinin klerensi > 50 - 80 ml/dak) - orta (Kreatinin klerensi > 30 - 50 ml/dak) böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, vardenafil farmakokinetiği, böbrek fonksiyonları normal olan kontrol gurubundakine benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan (Kreatinin klerensi < 30 ml/dak) gönüllülerde, böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan normal gönüllülere kıyasla, ortalama EAA değeri %21 artmış ve ortalama Cmaks değeri %23 azalmıştır. Kreatinin klerensi ve vardenafilin plazma değerleri (EAA ve Cmaks) arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Vardenafilin diyaliz gereksiniminde olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Child-Pugh A ve B, vardenafil klerensi karaciğerdeki bozukluğun derecesiyle orantılı olarak azalmıştır.

Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Child-Pugh A, vardenafil EAA ve Cmaks değerleri, sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, 1,2 kat artmıştır (EAA %17 ve Cmaks %22 oranında).

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Child-Pugh B, sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, vardenafil EAA değeri 2,6 kat (%160) ve Cmaks değeri 2,3 kat (%130) artmıştır.

Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu Child-Pugh C olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

LEVITRA kullanan yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) vardenafil EAA ve Cmaks değerleri 45 yaş ve altındaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla %31 ila %39 ve %16 ila %21 düzeyinde artmıştır. Vardenafilin, 45 yaş ve altı ya da 65 yaş ve üzeri hastalarda on günlük süre boyunca günde bir kez alınan 10 mg’lık ağızda dağılan tablet kullanımını takiben plazmada birikmediği saptanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik öncesi verilerde, insanlara yönelik herhangi bir spesifik tehlike ortaya çıkmamıştır.

Akut toksisite çalışmalarında, sıçanlarda LD50 düzeyi 190 mg/kg bulunmuştur. Işık mikroskobu ve elektron mikroskobu ile yapılan çalışmalarda ve oftalmolojik araştırmalarda hiçbir okülotoksik etki ortaya çıkmamıştır. Kronik toksisite çalışmalarında NOEL düzeyi erkek sıçanlarda günde 3 mg/kg vücut ağırlığı ve köpeklerde günde 3 mg/kg vücut ağırlığı bulunmuştur. Deney hayvanlarında gözlenen toksisiteler, önde gelen toksikolojik bulguların, PDE5 inhibitörleri için bilindiği şekilde, kardiyovasküler etkiler olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda pankreas, ekzokrin bezler ve tiroidde saptanan toksikolojik bulgular, bir fosfodiesteraz inhibitörünün, PDE FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERnden beklenebilecek niteliktedir ve farelerde ya da köpeklerde gözlenmemiştir.

Karsinojenisite:

Vardenafil, sıçanlara ve farelere, 24 ay süreyle, insanlarda önerilen 20 mg’lık maksimum dozun sırasıyla 225 katı (sıçanlar) ve 450 katı (fareler) dozlarda uygulandığında karsinojenik değildir (hesaplama 60 kg’lık bir erkek vücut ağırlığı esas alınarak yapılmıştır. Sıçanlar ve farelerde elde edilen EAA cinsinden maruz kalma miktarı, insanlarda önerilen 20 mg’lık maksimum doz

ile elde edilen maruziyetin 360 katından (erkek sıçanlar), ve 25 katından (erkek fareler) daha fazla olmuştur.

Üreme toksikolojisi:

Sıçanlarda ve tavşanlardaki üreme çalışmalarında, oral vardenafil uygulamasından sonra fertilite ve embriyolojik gelişmeye yönelik advers etki bulunmamıştır.

Mutajenite:

İn vitro (Ames, HPRT, Sit. in vitro) ve in vivo (MNT) ortamlarda Vardenafil için, genotoksik/mutajenik aktiviteye yönelik herhangi bir gösterge bulunmamıştır.