Uyarılar

Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde verildiğinde tedavi başlatılmadan önce dabrafenib KÜB’üne başvurulmalıdır. Dabrafenib tedavisi ile ilgili uyarı ve önlemlerhakkında ek bilgi için lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz.

BRAF V600 testi:

Trametinib’in güvenliliği ve etkililiği, melanoması BRAF V600 mutasyonu bakımından negatif test sonucu veren hastalarda değerlendirilmemiştir.

Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan hastalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib:

Önceki BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan, trametinib+dabrafenib kombinasyonu kullanmakta olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Veriler, bu kombinasyonun etkiliğinin buhastalarda daha düşük olacağını göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Dolayısıyla, önceden BRAFinhibitörü tedavisi görmüş olan bu popülasyonda söz konusu kombinasyon ile tedaviyebaşlanmadan önce diğer tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bir BRAFinhibitör tedavisi sırasında progresyon sonrasında tedavilerin ardışık kullanımıbelirlenmemiştir.

Beyin metastazları olan hastalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib:

Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutasyonu pozitif melanoma hastalarında trametinib+dabrafenib kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Yeni maligniteler:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir.

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC):

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastalarda cuSCC (keratoakantom) bildirilmiştir. cuSCC olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve tedavimodifikasyonu gerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4).

Yeni primer melanoma:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi gören hastalarda yeni primer melanoma bildirilmiştir. Yeni primer melanoma olguları eksizyon ile tedavi edilebilir vetedavi modifikasyonu gerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4).

Kutanöz dışı malignite:

Etki mekanizmasına dayalı olarak, dabrafenib, RAS mutasyonları mevcudiyetinde kutanöz dışı maligniteler riskini artırabilir. Trametinibin dabrafenib ile kombinasyon halindekullanıldığı durumlarda lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4). Dabrafenib ilekombinasyon halinde kullanımda RAS mutasyonu pozitif maligniteler için trametinibdozunda herhangi bir modifikasyon gerekmez.

Hemoraji:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib kullanan hastalarda majör hemorajik olaylar ve ölümle sonuçlar hemorajik olaylar dahil hemorajik olaylar meydana gelmiştir (bkz. bölüm4.8). Kanama olaylarının büyük kısmı hafif olmuştur.

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib için ölümcül intrakraniyal hemorajiler MEK115306 çalışmasında hastaların %1’inde (3/209), MEK116513 çalışmasında hastaların<%1’inde (3/350) gözlenmiştir. Bu klinik çalışmalarda hemorajik olayların ilk ortaya çıkışınakadar geçen medyan süre trametinib+dabrafenib kombinasyonu için her iki çalışmada da 94gün olmuştur. Stabil olmayan ve/veya semptomatik beyin metastazları olan ya da düşüktrombosit sayısına (< 75,000) sahip hastalarda bu olayların potansiyeli tespit edilmemiştir.Antitrombosit ya da antikoagülan tedavinin eşzamanlı kullanımı ile hemoraji riski artabilir.Hemoraji ortaya çıkarsa hasta, klinik durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir.

LVEF azalması/Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında trametinibin LVEF’i düşürdüğü bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, kalpyetmezliği ve LVEF azalmasının ilk ortaya çıkışına kadar geçen medyan süre 2 ile 5 ayarasında olmuştur.

Sol ventrikül fonksiyonunda bozukluk olan hastalarda trametinib dikkatli kullanılmalıdır. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, New York Kalp Derneği Sınıf II, III, ya da IV kalpyetmezliği, son altı ayda akut koroner sendromu, klinik olarak anlamlı kontrolsüz aritmileri vekontrol altında olmayan hipertansiyonu olan hastalar klinik çalışmaların dışında tutulmuştur;dolayısıyla bu popülasyondaki güvenlilik bilinmemektedir. Trametinib ile tedaviyebaşlanmadan önce, tedavi başladıktan bir ay sonra ve daha sonra tedavi süresince 3 aylık

aralıklarla tüm hastalarda LVEF değerlendirilmelidir (doz modifikasyonu için bkz. bölüm 4.2).

Ateş:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile yürütülen klinik çalışmalarda ateş bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Ateşin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ileartmaktadır (bkz. dabrafenib KÜB’ü bölüm 4.4). Dabrafenib ile kombinasyon halindetrametinib alan hastalarda ateşe şiddetli titremeler, dehidratasyon ve bazı durumlarda akutböbrek yetmezliğine gidebilen hipotansiyon eşlik edebilir.

Trametinib, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastanın ateşi >38.5°C ise dabrafenib doz modifikasyonları için lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.2).Dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında trametinib için doz modifikasyonu gereklideğildir.

Hipertansiyon:

Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan trametinib ile bağlantılı olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Kan basıncı, trametinib ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresinceizlenmeli, gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni:

MEK115306 ve MEK116513 çalışmalarında dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastaların sırasıyla < %1 (2/209) ve %1’i (4/350) pnömoni ya da ILDgeliştirmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltratı da içeren bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömoni şüphesi olan hastalarda,klinik tetkiklerin sonuçları gelene kadar trametinibe ara verilir. Tedaviyle ilişkili ILD veyapnömoni tanısı almış hastalarda trametinib bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir (bkz.bölüm 4.2). Trametinib eğer dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanılıyorsa, dabrafenib iletedaviye aynı dozda devam edilmelidir.

Görüş bozuklukları:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan trametinib ile ilişkili olarak RPED ve RVO dahil görüş ile ilgili bozukluklar görülebilir. Trametinib ile klinik çalışmalarda bulanık görme,görme keskinliğinde azalma gibi semptomlar ve görüşle ilgili diğer fenomenler bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, dabrafenib ile kombine trametinib ile tedavi edilenhastalarda üveit ve iridosiklit de bildirilmiştir.

RVO öyküsü olan hastalarda trametinib önerilmemektedir. Kontrol altına alınmamış glokom ya da göz hipertansiyonu, kontrol altına alınmamış hipertansiyon, kontrol altına alınmamışdiyabet veya hiperviskozite ya da hiperkoagülabilite sendromları gibi RVO’ya predispozanfaktörleri olan hastalarda trametinibin güvenliliği tespit edilmemiştir.

Eğer hastalar trametinib tedavisi sırasında herhangi bir zamanda azalmış santral görüş, bulanık görüş ya da görüş azalması gibi yeni görsel bozukluklar bildirirse, vakit geçirmedenbir oftalmolojik muayene yapılması önerilir. RPED tanılanırsa Tablo 3’teki doz modifikasyonplanı takip edilir (bkz. bölüm 4.2); üveit tanılanırsa lütfen dabrafenib KÜB’ü bölüm 4.4’ebaşvurunuz. RVO teşhis edilen hastalarda trametinib ile tedavi bir daha başlanmamak üzere

bırakılmalıdır. RVO ya da RPED tanısından sonra, trametinib ile kombinasyon halinde alınan dabrafenib için herhangi bir doz modifikasyonu gerekli değildir. Üveit tanısından sonra,dabrafenib ile kombinasyon halinde alınan trametinib için herhangi bir doz modifikasyonugerekli değildir.

Döküntü:

MEK115306 ve MEK116513 trametinib+dabrafenib kombinasyon çalışmalarında hastaların yaklaşık %25’inde gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Olguların büyük çoğunluğu derece 1 ya da 2 olup dozlara ara verilmesini ya da dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Rabdomiyoliz:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı durumlarda, hastalar trametinib kullanmaya devamedebilmiştir. Daha şiddetli vakalarda hastaneye yatırılma, trametinib tedavisinin kesilmesiveya kalıcı olarak bırakılması gerekmiştir. Rabdomiyoliz belirti veya semptomları, endikeolduğu şekilde uygun klinik değerlendirme ve tedavi gerektirmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Klinik çalışmalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği tanımlanmıştır. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4).

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastalarda pankreatit bildirilmiştir. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz (bölüm 4.4).

QT uzaması:

Eğer tedavi sırasında QTc 500 milisaniyeyi aşarsa lütfen dabrafenib KÜB’ü bölüm 4.4’e başvurunuz.

Hepatik olaylar:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik advers olaylar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinibtedavisi gören hastalarda karaciğer fonksiyonunun, trametinib ile tedaviye başlandıktan sonra6 ay süreyle her dört haftada bir izlenmesi önerilir.

Karaciğer bozukluğu:

Metabolizma ve biliyer atılım trametinib eliminasyonunun başlıca yolları olduğundan, trametinib orta şiddette ila şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatleuygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Derin ven trombozu (DVT)/Pulmoner embolizm (PE):

Trametinib dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında derin ven trombozu veya pulmoner embolizm meydana gelebilir. Hastalarda nefes darlığı, göğüs ağrısı veya kol ya dabacakta şişme gibi pulmoner embolizm ve derin ven trombozu semptomları gelişirse hastaderhal tıbbi yardım almalıdır.

Yaşamı tehdit edici pulmoner embolizm durumunda trametinib ve dabrafenib bir daha başlanmamak üzere kesilir.

MEKİNİST, her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Trametinib-araç ya da makine kullanımı üzerinde çok düşüktür etkiye sahiptir. Hastanın muhakeme, motor ve kognitif beceriler gerektiren işleri yerine getirme yeteneğideğerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve yan etki profili de göz önündebulundurulmalıdır. Hastalar, bu aktiviteleri etkileyebilecek yorgunluk, sersemlik ya da gözproblemleri potansiyeli konusunda bilgilendirilmelidir.