5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II Antagonistleri ATC kodu: C09CA07

Etki mekanizması:

Telmisartan oral yoldan etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör (AT] tipi) antagonistidir. Telmisartan, anjiyotensin H’nİn bilinen etkilerinden sorumlu olan ATj reseptör alt tipindeki bağlanma bölgesine çok yüksek bir afınite gösterir ve anjiyotensin II ile yer değiştirir. Telmisartan AT] reseptöründe herhangi bir kısmi agonist etki göstermez. Telmisartan ATj reseptörüne selektif olarak bağlanmaktadır. Bu bağlanma uzun sürelidir.

Telmisartan AT2 ve özellikleri daha az bilinen başka AT reseptörleri dahil, diğer reseptörlere karşı afinite göstermez. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri ve bunların telmisartan nedeniyle düzeyi artan anjiyotensin II tarafından olası aşırı stimülasyonlarının etkileri bilinmemektedir. Telmisartan ile plazma aldosteron düzeyleri azalır. Telmisartan insan plazmasındaki renıni inhibe etmez veya iyon kanallarını bloke etmez. Telmisartan bradikinini de parçalayan enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle bradikininin aracılık ettiği İstenmeyen etkileri şiddetlendirmesi beklenmez.

İnsanlarda 80 mg’lık telmisartan dozu, anjiyotensin II ile ortaya çıkan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam eder ve 48 saate kadar halen daha ölçülebilir durumdadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Esansiyel hipertansiyonun tedavisi:

İlk telmisartan dozundan sonra antihipertansif aktivite basamaklı olarak 3 saat içinde belirgin hale gelir. Kan basıncındaki maksimum azalma, genellikle tedaviye başlandıktan 4-8 nafta sonra elde edilir ve uzun süreli tedavi boyunca kalıcı olur.

Antihipertansif etki, ilaç alındıktan sonraki 24 saat boyunca sabit olarak devam eder ve ambulatuar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonraki dozdan önceki 4
saati de kapsar. Bu özellik, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda 40 ve 80 mg’lık telmisartan dozlarından sonra çukur-doruk oranının sürekli olarak %80’in üzerinde görülmesiyle doğrulanmıştır

Başlangıç dönemindeki sistolik kan basıncına geri dönülme süresi ile doz arasında açık bir ilişki eğilimi vardır. Bu konuda dİyastolik kan basıncını ilgilendiren veriler tutarlı değildir.

Hipertansiyonu olan hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeksizin, hem sistolic hem de diyastolik kan basıncını düşürür. İlacın diüretik ve natriüretik etkilerinin hipotansif etkisine katkısı henüz tanımlanmamıştır. Telmisartanın antihipertansif etkililiği, diğer antihipertansif ilaç sınıflarındaki ilaçlarla benzerdir (klinik çalışmalarda telmisartan ile amlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lizinopril karşılaştınlmıştır).

Telmisartan tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtileri olmaksızın, birkaç günlük bir süre içinde basamaklı olarak tedavi öncesi değerlere döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan İle tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidansının, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Kardiyovasküler olayların önlenmesi:

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with RamiprjU Endpoint Trial / Tek Başma Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli Global Sonlanım Noktaları Araştırması), telmisartan, ramipril ve telmisartan ve kombinasyonunun kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkilerini, kardiyovasküler açısmdan risk altındaki bir popülasyonda, yani, 55 yaşında veya daha yaşlı, koro hastalığı, inme, TIA, periferik arter hastalığı veya Tip 2 diyabeti olan ve uç organ retinopati, sol ventriküler hipertrofi, makroalbüminüri veya mikroalbuminüri) kanıtlanmış, 25620 hastada karşılaştırmıştır.

Global Tedavide ramipril olaylar ner arter sarı (öm: bulunduğu

ha;

Hastalar, 3 tedavi grubuna randomize edilmiştir: Telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg(n=8576) veya telmisartan 80 mg ile ramipril 10 mg kombinasyonu (n= 8502). Eu gruplar ortalama olarak 4.5 yıl gözlenmiştir.

Telmisartan, kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü sonuçlanmayan inme veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma birincil birleşik sonlanım noktalarının azaltılması açısmdan ramipril ile benzer etki gö Birincil sonlanım noktası insidansı telmisartan (%16.7) ve ramipril (%16.5) grupları i< bulunmuştur. Telmisartanla ramiprili kıyaslayan tehlike oranı, 1.01 (%97.5 GA, p(üstünlük yok)=0.0019; 1.13 sınırında) bulunmuştur. Tüm nedenlere bağlı morta telmisartan ve ramipril tedavisi gören hastalarda, sırasıyla, %11.6 ve % 11.8 idi.

ölümle peklindeki Şterm iştir, in benzer (.93-1.10, ite oranı,

ölümle misartan, 0.0004]. evention Öalışması)

Pr

Önceden tanımlanmış İkincil sonlanım noktaları olan kardiyovasküler ölüm sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme açısından te ramipril ile benzer etkilikte bulunmuştur [0.99 (%97.5 GA 0.90-1.08), p(üstünlük yok) Bunlar, ramiprili plasebo ile kıyaslayan referans HOPE (The Heart Outcomes Evaluation Study / Kardiyak Sonuçlananların Önlenmesini Değerlendirme çalışmasındaki primer sonlanım noktasıdır.

TRANSCEND çalışması, ACE-I toleransı olmayan hastaları randomize etmiştir. Bu grubun dahil edilme kriterleri, diğer açılardan, telmisartan 80 mg (n=2954) veya plasebo (n=2972)

gruplarının yer aldığı ONTARGBT çalışmasındaki dahil edilme kriterlerine benzerdi İlaç da standart tedaviye ek olarak verilmiştir. Ortalama izleme süresi 4 yıl ve 8 ayc birleşik sonlanım noktalarının (kardiyovasküler ölüm, Ölümle sonuçlanmayan enfarktüsü, ölümle sonuçlanmayan İnme veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle yatma) insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır [telmisartan %15.7 ve plasebo grubunda %17.0, tehlike oranı 0.92 (%95 GA 0.81-1.05, p= 0.22)] belirlenmiş ikincil birleşik sonlanım noktası açısından (kardiyovasküler ölürr sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme) telmisartan p daha yararlı bulunmuştur [0.87 (%95 GA 0.76-1.00, p=0.048)]. Kardiyovasküler üzerinde bir yararla ilgili kanıt yoktur (tehlike oranı 1.03, %95 GA 0.85-1.24).

Her iki ı. Birincil miyokart hastaneye grubunda Önceden , ölümle

)oya göre mortalite

Öksürük ve anjiyoödem, telmisartanla tedavi edilen hastalarda ramipril tedavisi görenle re kıyasla daha az sıklıkta bildirilmiştir. Hipotansiyon İse telmisartan ile daha sık bildirilmiştir.

Telmisartan ve ramiprilin kombine edilmesi, bu maddelerin tek başlarına kullanılması na kıyasla ek bir yarar sağlamamıştır. Kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağlı mortalite kombinasyonla sayısal olarak daha yüksek bulunmuştur. Ek olarak, kombinasyon grubunda, hiperkalemi, renal yetmezlik, hipotansiyon ve senkop insidansı anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur. Bu nedenle, telmisartan ve ramipril kombinasyonunun kullanımı bu hasta grubunda önerilmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Absorbe olan miktar değişmekle birlikte telmisartanın absorpsiyonu hızlıdır. Telılnisartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %50 civarındadır.

Telmisartan yiyeceklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alandaki (EAA0j») azalma yaklaşık %6 (40 mg doz) ile yaklaşık %19 (160 mg doz) arasında değişir. İster aç karına, ister yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan 3 saat sonra telmisartan plazma konsantrasyonları benzerdir.

Dağılım:

Telmisartan esas olarak albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere plazma pre teinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (>%99.5).
Kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi (vdss)
yaklaşık 500
L’dir.

Biyotransformasyon:

Telmisartan, ana bileşiğin glukuronidine konjugasyonu ile metabolize olur. Konjugat jçin hiçbir farmakolojik aktivite gösterilmemiştir.

Eliminasyon:

Telmisartan terminal eliminasyon yarı ömrü >20 saat olan bieksponansiye azalma farmakokinetiği ile karakterİzedir. Maksimum plazma konsantrasyonu (Cma^) ve daha düşük oranda olmak üzere, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAAl), doz ile orantısız olarak artan Telmisartan önerilen dozlarda alındığında, klinik açıdan önemli bir birikmeyi gösteren veri bulunmamaktadır. Plazma konsantrasyonlan kadınlarda erkeklere göre daha yüksektir. Ancak bu durumun etkililik üzerine bir etkisi yoktur.

Oral (ve intravenöz) uygulamadan sonra telmisartan, hemen hemen yalnız feçes tamamen değişmemiş bileşik halinde atılır. Kümülatif üriner atılımı, dozun %1’inden Total plazma klerensi (CLtot) (yaklaşık 1000 mİ /dk), hepatik kan akımı (yaklaşık 1500 karşılaştırıldığında yüksektir.

yoluyla ve ı azdır, ılnl /dk) ile

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Eğri altında kalan alandaki (EAA) küçük azalmanın terapötik etkide bir azalmaya nedjen olması beklenmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Plazma konsantrasyonlarında farklılıklar gözlenmiştir. Kadınlarda erkeklere göre Cmak|s ve EAA değerlerinde, yaklaşık olarak sırasıyla, 3 ve 2 kat daha yüksek değerler elde edilmiştir.

Yaşlı hastalar
:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlılar ve 65 yaşından genç hastalarda birbirinden farkll değildir. Böbrek yetmezliği:

Hafıf-orta ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, plazma konsantrasyonlarının 2 katma çıktığı gözlenmiştir. Bununla birlikte, diyaliz uygulanan böbrek yetmezliği hastalannda daha düşük plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Telmisartan böbrek yetmezliği olan hastalarda, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve diyaliz ile uzaklaştırılaman Böbrek bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yanlanma Ömrü değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik Öncesi güvenlilik çalışmalarında, normotansif hayvanlarda, klinikteki terapötik aralık ile benzer bir ilaç maruziyeti sağlayan dozlar, kırmızı hücrelere ilişkin parametrelerde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, böbrek hemodinamiğinde değişmelere (kan üre azotu ve kreatininde yükselme) ve aynı zamanda serum potasyumunda artışa neden olmuştur. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofı gözlenmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde, aynı zamanda, mide mukozasında yaralanma (erozyon, ülser ya da enflamasyon) kaydedilmiştir. Gerek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, gerekse anjiyotensin II antagonistleri ile yürütülen klinik öncesi çalışmalardan önlenmiştir.

bilinen bu farmakolojik yan etkiler, ağızdan serum fizyolojik desteğiyle

Her iki türde de, plazma renin akli vites inde artış ve renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı/hiperplazi gözlenmiştir. ACE inhibitörlerinin ve öteki anjiyotensin II antagonistleri nin de gösterdiği bir sınıf etkisi olan bu değişiklikler, klinik anlamlılığa sahip gibi görünmemektedir

Teratojenik etki açısından açık bir kanıt gözlenmemiştir. Bununla birlikte, telmisartajnın toksik doz düzeylerinde, yavruların doğum sonrası gelişmesi üzerinde, daha düşük vücut ağırlığı ve göz açılmasında gecikme gibi etkiler gözlenmiştir.

In vitro
çalışmalarda hiçbir mutajenisite ve ilgili klastojenik aktivite verisi yoktu. Sıçanlarda ve farelerde karsİnojenisiteye yönelik veri bulunmamaktaydı.