5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.   Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup : Alkilleyici ilaçlar; alkil sülfonatlar ATC kodu : L01AB01 Busulfan (1,4-butandiol dimetansülfonat) çift fonksiyonlu alkilleyici bir ilaçtır. DNA’ya bağlanmasının, etki mekanizmasında bir rolü olduğu düşünülür; di-guanil türevleri izole edilmişse de sarmala çapraz bağlanması kesin olarak kanıtlanmamıştır. Busulfanın, granülosİtopoez üzerindeki selektİf etkisini nasıl gösterdiği tam olarak anlaşılmamıştır. Busulfan, tamamen tedavi edici olmamasına rağmen, total granülosit kütlesini azaltmakta çok etkilidir. Hastanın klinik durumunu iyileştirmede ve hastalık belirtilerinin hafifletilmesinde çok etkilidir. Hemoglobin düzeylerindeki durum ve sağkalım süreleri gözönüne alındığında dalak radyoterapisinden üstün olduğu gösterilmiştir. 5.2.   Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Emilim: Oral busulfanın biyoyararlammı yetişkinlerde bireyler arasında %47 ila %103 (ort %68) değişkenlik gösterir. Busulfan eğri altındaki alan (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) doğrusal olarak doza bağlıdır. 2 mg oral dozu takiben busulfan EAA ve Cmaks sırasıyla 125±17 nanogram.saat/ml ve 28±5 nanogram/mFdir. Busulfan uygulaması ve plazmada saptanması arasında 2 saate varan bir süre bildirilmiştir. Yüksek doz tedavi: İlaç için miktar tayini deneyi gaz sıvı kromatografisinde elektron yakalama tekniği ile veya yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) kullanılarak yapılmıştır. Yüksek dozda busulfan (4 gün her 6 saatte 1 mg/kg) uygulamasını takiben yetişkinlerde EAA ve Cmaks değerleri yüksek derecede değişkenlik gösterir; ancak HPLC ile ölçüldüğünde sırasıyla 8260 nanogram. saat/ml (yayılım 2484 ila 21090) ve 1047 nanogram/ml (yayılım 295 ila 2558) ve gaz kromatografı ile ölçüldüğünde sırasıyla 6135 nanogram.saat/ml (yayılımı 3978 ila 12304) ve 1980 nanogram/ml’dir (yayılımı 894 ila 3800). Dağılım: Busulfanın yetişkinlerde dağılım hacmi 0.64±0.12 L/kg’dır. Busulfan yüksek dozda verildiğinde beyin omurilik sıvısına(BOS) plazma ile karşılaştırılabilir oranlarda geçer: ortalama BOS: plazma oram:1.3:l. Tükrük:plazma oranı: 1.1:1 ’dir. Plazma proteinlerine geriye dönüşümlü olarak bağlanan busulfan düzeyi önemsizden yaklaşık olarak %55’e kadar değişkenlik göstermiştir. İlacın kan hücrelerine ve plazma proteinlerine geriye dönüşsüz bağlanması sırasıyla %47 ve %32’dir. Biyotransformasyon: Busulfan metabolizması glutatyon ile, karaciğerde oluşan ve glutatyon-S-metil transferazm aracılık ettiği bir reaksiyonu içerir. Yüksek doz busulfan ile tedavi edilen hastalarda, busulfan üriner metabolitleri 3-hidroksisulfolan. tetrahidrotiyofen 1-oksit ve sulfolan olarak belirlenmiştir. Eliminasyon: Busulfan ortalama eliminasyon yan-ömrü 2.3 ve 2.8 saattir. Yetişkin hastalarda busulfan klerensi 2.4 ila 2.6 ml/dak/kg olarak bildirilmiştir. Busulfan eliminasyon yan-ömrü tekrarlanan dozlarda azalır; bu durum busulfanın kendi metabolizmasını giderek arttırdığını düşündürmektedir. Çok düşük miktarda busulfan (%1 ila 2) değişmeden idrarla atılır. Özel Hasta Popülasyonları Obez hastalar: Obezitenin busulfan klerensini arttırdığı bildirilmiştir. Obezlerde vücut yüzey alanına göre veya ideal vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozlama düşünülmelidir. Pediyatrik hastalar: Çocuklarda oral busulfan bîyoyararlanımı %22 den %120’ye varan aralıkta bireyler arası büyük oranda değişkenlik gösterir. Plazma klerensi, 4 gün her 6 saatte bir 1 mg/kg dozda verildiğinde yetişkinlerdekinden 2 ila 4 kez daha yüksektir. Vücut yüzey alanına göre doz verilen çocuklarda yetişkinlerde görülene benzer EAA ve Cmax değerleri görülmüştür. 15 yaş altı çocuklarda EAA’mn yetişkinlerdekinin yansı ve 3 yaş altındaki çocuklarda yetişkinlerdekinin dörtte biri olduğu gösterilmiştir. Busulfanın çocuklardaki dağılım hacmi 1.15±0.52 L/kg’dır. Busulfan 4 gün her 6 saatte bir 1 mg/kg verildiğinde BOS:plazma oranı 1.02:1 olarak saptanmıştır. Ancak, 4 gün her 6 saatte bir 37.5 mg/m2 dozda verildiğinde oran 1.39:1 ’dir. 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri İlave veri bulunmamaktadır.