5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, antrasİklinler ve benzerleri ATC kodu: L01DB03

Epirubisİn antrasİklinler grubundan sİtotoksİk etkili bir antibiyotiktir.

Epirubisinin etki mekanizması DNA’ya bağlanabilme özelliği ile i 1 işkilendİrİImektedir. Hücre kültürü çalışmaları, epirubisinin hücreye hızla penetre olduğunu, nükleusta lokalize olduğunu, nükleik asit sentezini ve mitozu inhibe ettiğini göstermiştir.

Epirubisinin, LI210 ve P388 lösemileri ve SAİ80 sarkomalar (solİd ve assitik), B16 melanoma, meme karsinomu, Lewis akciğer karsinomu ve 38 kolon karsinomu dahil olmak üzere, deneysel olarak oluşturulan geniş spektrumlu tümörlere karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır. Epirubisinin, timüsü çıkarılmış tüysüz farelerde transplantasyonu yapılan insan tümörlerine (melanoma, meme, akciğer, prostat ve över karsinomları) karşı da aktif olduğu gösterilmiştir.

5.2.    Farınakokinetik özellikler Genel özellikler

Epirubisİn HC1 turuncu-kırmızı renkli tozdur. Suda ve metanolde çözünür, susuz etanolde az çözünür, asetonda çözünmez.

Cmllim: intravenöz uygulandığında, uygulama yolu nedeniyle veri yoktur.

Mesane in situ kanserli hastalar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalarda intravesikal instİlasyondan sonra plazma epirubisin seviyeleri genel anlamda düşmüştür (<10 ng/ml). Bu da anlamlı bir sistemik emilİm olarak kabul edilmez. Mesane mukoza lezyonlu hastalarda (kist, tümör, operasyon gibi) yüksek bir emllim hızı beklenir.

Dağılım:

Epirubisin intravenöz uygulandıktan sonra dokulara dağılımı hızlı ve yaygındır.

Proteinlere bağlanma: Epirubisin %77 oranında proteinlere bağlanır.

Bi votransfoımas yon:

Tanımlanan ana metabolitler epirubİsİnol (13-OH epirubisin) ve epirubisin ve epirubisinolün glukuronidleridir.

4’-0-glukuronİdasyonu, doksorubisinden epİrubisİnİ ayırır ve epirubİsİnİn daha hızlı elimlnasyon ve azalmış toksisitesine açıklama getirebilir. Epirubisinİn ana metaboliti olan 13-OH türevinin (epirubİsİnol) plazma seviyeleri daima epirubisinden düşüktür ve değişmeden atılan ilacın tamamıyla neredeyse paraleldir.

Elimlnasyon:

Epirubisin esas olarak karaciğerden elimine olur; yüksek plazma klerens değerleri (0,91 / min) bu yavaş elİmlnasyonun yaygın doku dağılımından kaynaklandığım gösterir. Alınan dozun yaklaşık olarak %9-10’u 48 saat içinde idrarla atılır.

Bİlİyer atılım majör elimlnasyon yoludur. 72 saat içinde alınan dozun %40 kadarı safrada geri kazanılır. İlaç kan beyin bariyerini geçemez.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Hepatik ve renal fonksiyonları normal olan hastalarda, ilacın 60-150 mg/m² dozda intravenöz enjeksiyonundan sonraki plazma seviyeleri, hızlı bir ilk faz ve 40 saat civarında ortalama yarı ömürle yavaş terminal faz İla üçlü eksponansİyel düşüş modeli takip eder. Bu dozlar hem plazma klerens değerleri hem metabolik yolak açısından farmakokinetik lineerlik limitleri İçindedir. 60-120 mg/m doz arasında yaygın bir lineer farmakokinetik vardır, 150 mg/m "de ise doz lineerliği sınırdadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Epirubisinin tekrarlayan dozlarının izlenmesinde sıçan, tavşan ve köpeklerde, hemolenfopoetik sistem, G1 kanal, böbrek, karaciğer ve üreme organları hedef organlardır. Epirubisin tavşan, sıçan ve köpeklerde aynı zamanda kardiyotoksiktir.

Epirubisin diğer antrasiklinler gibi, sıçanlarda mutajenik, gcnotoksik, embriyotoksik ve karsiııojeniktir.

Sıçan veya tavşanlarda mal formasyonlar görülmemiştir fakat diğer antrasiklinler ve sitotoksik ilaçlar gibi epirubisin de potansiyel teratojenİk olarak dikkate alınmalıdır.

Sıçan ve farelerde yapılan bir lokal tolerans çalışmasında, epirubisinin damar dışına sızması durumunda doku nekrozuna yol açtığı görülmüştür.