5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX11

Mirtazapin, merkezi noradrenerjik ve serotonerjik nörotransmiter iletimini artıran, merkezi etkili bir presinaptik a2 antagonistidir. Serotonerjik nörotransmisyon artışı,özellikle 5-HT₁ reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir çünkü mirtazapin hem 5-HT₂ hemde 5-HT₃ reseptörlerini bloke eder. Mirtazapinin her iki enantiomerinin de antidepresifetkiye katkıda bulunduğu kabul edilmektedir; S(+) enantiomeri a2 ve 5-HT₂reseptörlerini, R(-) enantiomeri 5-HT₃ reseptörlerini bloke eder.

Histamin H₁-antagonistik etkisi mirtazapinin sedatif etkisi ile ilişkilidir. Mirtazapinin antikolinerjik etkisi pratik olarak yoktur ve tedavi edici dozlarda kardiyovaskülersistem üzerinde yalnızca sınırlı etkisi (örn: ortostatik hipotansiyon) vardır.

Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 7 - 18 arasında değişen ve majör depresif bozukluğu olan çocuklarda (n=259) esnek doz kullanılarak yapılan ve ilk 4 hafta boyunca 15-45 mg mirtazapin, sonraki 4hafta boyunca 15, 30 veya 45 mg mirtazapin verilen; çift-kör, plasebo-kontrollü,randomize iki çalışmada, mirtazapinle plasebo arasında primer ve tüm sekondersonlanım noktaları bakımından istatistiksel anlama sahip hiçbir fark ortayakonulamamıştır. Plasebo verilen çocukların %5.7’sine karşılık REMERON verilençocukların %48.8’inde istatistiksel anlama sahip (%7 veya daha fazla) kilo artışıgözlenmiştir. REMERON grubunda kurdeşen (%6.8’e karşılık %11.8) vehipertrigliseridemi de (%0’a karşılık %2.9), plasebo grubundakinden daha fazlagörülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

REMERON ağızdan alındıktan sonra etkin madde mirtazapin, hızla ve iyi biçimde emilir (biyoyararlanımı ~ %50). Gıda alımının mirtazapinin farmakokinetiği üzerindeetkisi yoktur.

Dağılım:

Plazma doruk konsantrasyonuna yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Mirtazapinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %85’tir.

Biyotransformasyon:

Mirtazapin yaygın biçimde metabolize olur ve birkaç günde idrar ve feçes ile atılır. Temel biyotransformasyon yolları demetilasyon ve oksidasyondur. Ardındankonjugasyon gelmektedir. İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilen in vitroverilere göre, mirtazapinin 8-hidroksi metabolitinin oluşumunda sitokrom P450enzimlerinden CYP2D6 ve CYP1A2, N-demetil ve N-oksit metabolitlerininoluşumunda CYP3A4 enzimi görev almaktadır. Demetil metaboliti farmakolojikolarak aktif olup, ana bileşik ile aynı farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Mirtazapinin klerensi böbrek ya da karaciğer yetmezliğinde azalabilir.

Eliminasyon:

Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 20-40 saattir; 65 saate dek süren daha uzun yarılanma ömrü değerleri nadiren bildirilmiştir ve genç erkeklerde daha kısa yarılanmaömrü izlenmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü günde tek doz kullanıma uygundur.Kararlı kan konsantrasyonuna 3-4 gün sonra ulaşılır ve bundan sonra birikimolmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mirtazapinin farmakokinetiği önerilen doz aralığında doğrusaldır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, karsinojenisite veya genotoksisite çalışmalarının sonuçları temel alındığında insanlariçin özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır. Sıçan ve tavşanlarda üreme toksisitesiçalışmalarında, herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda, insandakimaksimal terapötik maruziyetin iki katı sistemik maruziyete implantasyon-sonrasıfötus kaybında artış, yavruların doğum ağırlığında azalma ve laktasyonun ilk üç günüsırasında hayatta kalan yavru sayısında azalma eşlik etmiştir.

Mirtazapin, bir dizi gen mutasyonu ve kromozomal ve DNA hasarı testlerinde genotoksisite göstermemiştir. Sıçan karsinojenite çalışmasında bulunan tiroid bezitümörleri ve fare karsinojenite çalışmasında bulunan hepatosellüler neoplazmanın,hepatik enzim indükleyicilerinin yüksek dozları ile uzun süreli tedavi ile ilişkili, türeözgü ve nongenotoksik yanıtlar olduğu düşünülmüştür.