5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları ATC kodu: A11CC04

Etki mekanizması:

Kalsitriolün bilinen iki etki yeri barsak ve kemiklerdir.

İnsan barsak mukozasında bir kalsitriol reseptör-bağlayıcı proteininin mevcut olduğu görülmektedir. Diğer bulgular kalsitriolün böbrekler ve paratiroid bezleri üzerine de etki edebileceğini düşündürmektedir. Kalsitriol, barsaklarda kalsiyum taşınmasının uyarılmasında D3 vitamininin bilinen en aktif formudur. Akut üremik sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, kalsitriolün barsaklardan kalsiyum emilimini uyardığı gösterilmiştir.

Üremik hastaların böbrekleri, prekürsör D vitamininden oluşturulan aktif hormon olan kalsitriolü yeterince sentezleyemezler. Bunun sonucunda ortaya çıkan hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidizm böbrek yetmezliğindeki metabolik kemik hastalığının en büyük nedenlerinden birisidir. Bununla beraber üremi sırasında biriken kemik için toksik diğer maddeler de (örn., alüminyum) bu tablonun oluşumuna katkıda bulunabilir.

ROCALTROL’ün renal osteodistrofideki yararlı etkisinin hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidizmin düzeltilmesi sonucunda çıktığı görünmektedir. ROCALTROL’ün başka bağımsız yararlı etkiler oluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir.

Klinik çalışmalar/ etkililik çalışmaları:

Kalsitriol, D3 vitamininin en önemli aktif metabolitlerinden biridir. Normal olarak böbrekte prekürsörü olan 25-hidroksikolekalsiferolden (25-HCC) oluşur. Günlük fizyolojik üretimi normal olarak 0.5-1.0 mikrogram’dır ve kemik sentezinin arttığı dönemlerde (örn., büyüme veya gebelik) biraz daha yüksektir. Kalsitriol, kalsiyumun barsaklardan emilimini artırır ve kemik mineralizasyonunu düzenler. Tek doz kalsitriolün farmakolojik etkisi yaklaşık 3-5 gün sürer.

Kalsitriol kemik üzerindeki etkisini kalsiyum homeostazını düzenleyerek yapar. Kalsitriolün, iskelette osteoblastik aktiviteyi stimüle edici etkilerini de kapsayan, kalsiyum homeostazını düzenlemedeki önemli rolü osteoporozdaki terapötik etkilerini de açıklar.

Belirgin böbrek bozukluğu olan hastalarda, endojen kalsitriol sentezi mukayeseli olarak azalır veya tamamen durabilir. Bu eksiklik renal osteodistrofinin gelişiminde önemli bir rol oynar.

Renal osteodistrofili hastalarda, ROCALTROL’ün oral verilmesi kalsiyumun barsaktan emilimindeki azalmayı, hipokalsemiyi, yükselmiş olan serum alkalen fosfatazı ve serum paratiroid hormon konsantrasyonunu normale döndürür. Kalsitriol kemik ve kas ağrısını hafifletir ve osteitis fibroza ve diğer mineralizasyon kusurlarındaki histolojik değişiklikleri de düzeltir.

Postoperatif hipoparatiroidi, idyopatik hipoparatiroidi ve psödohipoparatiroidisi olan hastalarda, hipokalsemi ve hipokalseminin klinik semptomları ROCALTROL tedavisi ile hafifletilir.

D vitaminine bağımlı raşitizmi olan hastalarda serum kalsitriol düzeyleri düşüktür veya sıfırdır.
Kalsitriolün böbrekteki endojen sentezi yetersiz olduğu için ROCALTROL yerine koyma tedavisi şeklinde kabul edilmektedir.

Plazma kalsitriol düzeyleri azalmış olan D vitaminine dirençli raşitizm ve hipofosfatemili hastalarda ROCALTROL tedavisi, fosfatların tübüler eliminasyonunu azaltır ve eş zamanlı uygulanan fosfat tedavisi ile kemik gelişimini normale döndürür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Kalsitriol barsaklardan hızla emilir. ROCALTROL’ün 0.25 mikrogram ila 1 mikrogram’lık oral tek doz uygulamasından sonra kalsitriolün doruk serum konsantrasyonları üç ila altı saat içinde elde edilir.

Çoklu uygulamadan sonra serum kalsitriol düzeyleri 7 gün içinde kararlı duruma ulaşır, kararlı durum konsantrasyonu uygulanan kalsitriol dozu ile ilişkilidir.

Dağılım:

ROCALTROL’ün 0.5 mikrogram’lık oral tek doz uygulanmasından sonra, kalsitriolün ortalama serum konsantrasyonları, başlangıç değeri olan 40.0 ± 4.4 pg/mL’den iki saat sonra 60.0 ± 4.4 pg/mL’ye yükselmiş, dört saat sonra 53.0 ± 6.9 pg/mL’ye, sekiz saat sonra 50.0 ± 7.0 pg/mL’ye, on iki saat sonra 44.0 ± 4.6 pg/mL’ye ve yirmi dört saat sonra 41.5 ± 5.1 pg/mLye düşmüştür.
Kalsitriol ve D vitamininin diğer metabolitleri kanda taşınırken spesifik plazma proteinlerine bağlanırlar.

Ekzojen kalsitriolün anne kanından fetal kan dolaşımına ve anne sütüne geçtiği kabul edilir.
Biyotransformasyon:

Kalsitriolün her biri farklı bir D vitamini aktivitesi gösteren çeşitli metabolitleri saptanmıştır.
Eliminasyon:

Kalsitriolün serumdaki eliminasyon yarı ömrü 9-10 saattir.

Buna karşılık tek doz kalsitriolün farmakolojik etkisi en az yedi gün sürmektedir. Kalsitriol safra ile atılır ve enterohepatik dolaşıma katılır.

Sağlıklı gönüllülere radyoaktif kalsitriol’ün intravenöz uygulanmasından sonra, 24 saat içinde radyoaktivitenin yaklaşık %27’si dışkıda ve yaklaşık %7’si idrarda bulunmuştur.

Sağlıklı gönüllülere 1 mikrogram radyoaktif kalsitriol’ün oral verilmesinden sonra, tüm radyoaktivitenin yaklaşık %10’u 24 saat içinde idrarda saptanmıştır. Radyoaktif kalsitriolün intravenöz uygulamasından sonraki altıncı gün, kümülatif radyoaktivite atılımının %16’sının idrar, %49’unun dışkı ile olduğu tespit edilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlarda yapılan akut toksisite çalışmaları, kalsitriolün ortalama oral letal dozunun 1.35-3.9 mg/kg olduğunu göstermiştir. Bu değerler, günde iki kere 0.25 mikrogram’lık önerilen klinik dozdan (yaklaşık olarak 8-10 ng/kg/gün) birkaç kat daha yüksektir.

Sıçanlarda ve köpeklerdeki subkronik toksisite çalışmaları, kalsitriolün 6 aya kadar uygulanan 20 ng/kg/gün’lık oral dozda (genel insan dozunun iki katı) advers etki oluşturmadığını veya minimum düzeyde advers etki oluşturduğunu göstermiştir. 6 aya kadar uygulanan 80 ng/kg/gün’lük bir doz (genel insan dozunun sekiz katı) orta derecede advers etkiler oluşturmuş olup görülen değişiklikler primer olarak uzun süreli hiperkalseminin sonucu olarak görülmektedir.

Fertilite bozukluğu

Sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları, kalsitriolün 300 ng/kg/gün’e kadar olan dozlarda (genel insan dozunun 30 katı) üremeyi olumsuz etkilemediğini göstermiştir.
Tavşanlarda, kalsitriol 300 ng/kg/gün’lük dozda, bazı maternal ve fetotoksik etkiler oluşturmuştur; ancak 20 veya 80 ng/kg/gün’lük dozlarda (olağan insan dozunun 8 katı) advers etki göstermemiştir.