Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri:

İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve tiridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette(EAA) yaklaşık %33’lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5’e (N-oksit veN-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin vemetabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamışolduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu,itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGAile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA)yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5’e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artış ilesonuçlanırken, aktif metabolit M-2’ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John’sWort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazmakonsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4’ü indükleme potansiyeli olmayanya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürününseçilmesi düşünülmelidir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan:

İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2’nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 veUGTlA9’un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandanM-5 sadece UGTlAl’i inhibe etmektedir.

İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38’e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık%44’lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekana ortalama maruziyette (EAA)yaklaşık %28’lik artış gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9substratlan ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir.Bu bulgulann klinik anlamı bilinmemektedir.

Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (öm. mefenamik asit,diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratlan:

İn vitro veriler regorafenibin BCRP (IC50 değerleri yaklaşık 40 ila 70 nanomolar) ve P-glikoprotein (IC50 değeri yaklaşık 2 mikromolar) inhibitörü olduğunu göstermektedir. Regorafenibin birlikte uygulanması, eşzamanlı verilen metotreksat gibi BCRP substratlannınveya digoksin gibi P-glikoprotein substratlannın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

CYP izoform-selektif substratlar:

İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8.1mikromolardoruk plazmakonsantrasyonu) sitokromCYP2C8(K;değeri

0.6 mikromolar), CYP2C9 (K;değeri 4.7 mikromolar),CYP2B6(K;değeri

5.2 mikromolar)’nm yanşmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (K; değeri 11.1 mikromolar) ve CYP2C19 (16.4 mikromolar K; değeri)’a karşı in vitro inhibe edicipotens daha az belirgindir.

160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlannın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışmasıyapılmıştır.

Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratlan ile eşzamanlı verilebileceğinigöstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antibiyotikler:

Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Gastrointestinalsistemin florasını etkileyen antibiyotiklerin eşzamanlı uygulanması, regorafenibinenterohepatik dolaşımını etkileyebilir ve regorafenib maruziyetinde azalma ile sonuçlanabilir.Bu potansiyel etkileşimlerin klinik anlamı bilinmemektedir; ancak regorafenibin etkisindeazalma ile sonuçlanabilirler.

Safra asidi bağlayıcı ajanlar

Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar,absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyetile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler.Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğindeazalmaya neden olabilir.