6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer üzerine etkiler:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde (ALT, AST ve bilirubin) anomaliler gözlenmiştir. Küçük bir hasta grubunda şiddetli karaciğer fonksiyontesti anomalileri (Derece 3 ila 4) ve klinik seyir gösteren karaciğer fonksiyon bozukluğu(ölümcül sonuçlar dahil) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi(en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise, periyodik takibe en az aydabir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir.

Regorafenib bir üridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A1 inhibitörüdür (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Gilbert sendromu olanhastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibialternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2’de verilen doz modifıkasyonlan ve takipönerileri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Karaciğeryetmezliği ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). STIVARGA, şiddetli karaciğeryetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalardamaruziyet daha yüksek olabileceğinden STIVARGA’nın bu hastalarda kullanılmasıönerilmemektedir.

Hemoraji:

STIVARGA, bazıları ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile

ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (öm. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskiniartıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyonparametreleri takip edilmelidir. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda,STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak iskemi ve infarktüs:

STIVARGA, miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişenhastalarda iyileşme görülene kadar STIVARGA tedavisine ara verilmelidir. STIVARGA iletedaviye yeniden başlama karan alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkindikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse STIVARGA tamamenkesilmelidir.

STIVARGA ve plasebo arasında, klinik olarak anlamlı kardiyak aritmi veya kalp yetmezliği insidansı açısından fark gözlenmemiştir.

Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (GPLS):

STIVARGA tedavisi ile ilişkili olarak GPLS bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

GPLS’nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağnsı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikalkörlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir.GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbikontrol ile birlikte STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Daha önce GPLS yaşayanhastalarda STIVARGA tedavisine başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon ve fıstül:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal olabilen) ve fıstül oluşumu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylann aynı zamanda intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar olduklarıbilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül oluşan hastalarda STIVARGA’nınkesilmesi önerilmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül sonrasında STIVARGAtedavisine yeniden başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Arteriyel hipertansiyon:

STIVARGA arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcıSTIVARGA tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı STIVARGA ile tedaviyebaşlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalardoğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veyadirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararma bağlı olarakSTIVARGA tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan). Hipertansif kriz durumundaSTIVARGA kullanımı sonlandınlmalıdır. Kan basıncının yeterli kontrolü sağlanmadanSTIVARGA’ya başlanmamalıdır. Tedavinin ilk 6 haftası boyunca kan basıncını haftalıkolarak takip ediniz, sonrasında her kürde ya da klinik olarak endike ise daha sık izleyiniz.Şiddetli ya da kontrol edilemeyen yüksek kan basıncı durumunda geçici ya da kalıcı olarakSTIVARGA kullanımını durdurunuz.

Yara iyileşmesi komplikasyonlan:

STIVARGA’nın yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir resmi çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte, antianjiyogenik özelliklere sahip übbi ürünler yaraiyileşmesini baskılayabileceğinden veya engelleyebileceğinden, majör cerrahi girişimgeçirecek hastalarda önlem olarak STIVARGA tedavisinin cerrahi girişimden en az 2 haftaönce geçici olarak durdurulması önerilmektedir. Majör cerrahi girişim sonrasında tedaviyeyeniden başlama zamanı konusundaki klinik deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, majör cerrahigirişim sonrasında STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı yara iyileşmesininyeterliliğine yönelik klinik yargıya dayandırılmalıdır.

Dermatolojik toksisite:

El-ayak deri reaksiyonu (EADR/palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü STIVARGA ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EADR’yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasırkontrolü ve ayak tabanlanndaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabıyastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır. EADR tedavisi, semptomlanngiderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulananüre-, salisilik asit- veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiğikadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. STIVARGA dozunun azaltılması ve/veya tedaviyegeçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda STIVARGA’nın tamamenkesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Dozmodifıkasyonlan).

Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anomalileri:

STIVARGA, elektrolit anomalilerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolit anomalilerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlardahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anomaliler genellikle hafif ila orta şiddetteolup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez.STIVARGA tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi vegerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılmasıönerilmektedir. Dirençli veya nükseden anlamlı anomaliler durumunda dozun kesilmesi veyaazaltılması ya da STIVARGA’nın tamamen bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifikasyonları).

Sodyum:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg) 2.427 mmol (55.8 mg’a eşdeğer) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalı dır.

Lesitin:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg), 1.68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri:

İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve tiridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette(EAA) yaklaşık %33’lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5’e (N-oksit veN-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin vemetabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamışolduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu,itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGAile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA)yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5’e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artış ilesonuçlanırken, aktif metabolit M-2’ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John’sWort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazmakonsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4’ü indükleme potansiyeli olmayanya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürününseçilmesi düşünülmelidir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan:

İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2’nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 veUGTlA9’un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandanM-5 sadece UGTlAl’i inhibe etmektedir.

İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38’e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık%44’lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekana ortalama maruziyette (EAA)yaklaşık %28’lik artış gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9substratlan ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir.Bu bulgulann klinik anlamı bilinmemektedir.

Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (öm. mefenamik asit,diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratlan:

İn vitro veriler regorafenibin BCRP (IC50 değerleri yaklaşık 40 ila 70 nanomolar) ve P-glikoprotein (IC50 değeri yaklaşık 2 mikromolar) inhibitörü olduğunu göstermektedir. Regorafenibin birlikte uygulanması, eşzamanlı verilen metotreksat gibi BCRP substratlannınveya digoksin gibi P-glikoprotein substratlannın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

CYP izoform-selektif substratlar:

İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8.1mikromolardoruk plazmakonsantrasyonu) sitokromCYP2C8(K;değeri

0.6 mikromolar), CYP2C9 (K;değeri 4.7 mikromolar),CYP2B6(K;değeri

5.2 mikromolar)’nm yanşmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (K; değeri 11.1 mikromolar) ve CYP2C19 (16.4 mikromolar K; değeri)’a karşı in vitro inhibe edicipotens daha az belirgindir.

160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlannın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışmasıyapılmıştır.

Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratlan ile eşzamanlı verilebileceğinigöstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Antibiyotikler:

Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Gastrointestinalsistemin florasını etkileyen antibiyotiklerin eşzamanlı uygulanması, regorafenibinenterohepatik dolaşımını etkileyebilir ve regorafenib maruziyetinde azalma ile sonuçlanabilir.Bu potansiyel etkileşimlerin klinik anlamı bilinmemektedir; ancak regorafenibin etkisindeazalma ile sonuçlanabilirler.

Safra asidi bağlayıcı ajanlar

Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar,absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyetile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler.Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğindeazalmaya neden olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar regorafenibin, fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veayrıca erkekler tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar etkilidoğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Regorafenibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin bilgi mevcut değildir. Regorafenibin etki mekanizmasına dayalı olarak, gebelik döneminde uygulandığında fetüs üzerinde zararlıetkilere neden olması beklenmektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar regorafenibin üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

STIVARGA, kesinlikle gerekli olmadıkça ve anne için sağlayacağı yararlan ile fetüs üzerindeki riskleri dikkatle değerlendirilmeden gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Regorafenib veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Bununla birlikte sıçanlarda, regorafenib veya metabolitleri süte geçmektedir.

Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Regorafenib bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

STIVARGA ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STIVARGA’nın insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular, regorafenibin erkek ve dişi fertilitesiniazaltabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STIVARGA’nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Hastalann, STIVARGA tedavisi esnasında konsantrasyon ya dareaksiyon yeteneklerini etkileyen belirtiler yaşaması durumunda, bu etkiler geçene kadar araçve makine kullanmamaları tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

STIVARGA’nın genel güvenlilik profili, mKRK’li 500 hastadan ve GİST’li 132 hastadan sağlanan plasebo kontrollü faz III veriler de dahil olmak üzere klinik çalışmalarda tedaviedilen 1200’ün üzerinde hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonlan (>%30) asteni/yorgunluk, el-ayak deri reaksiyonu, diyare, iştah kaybı ve besin aliminin azalması,hipertansiyon, disfoni ve enfeksiyondur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonlan; şiddetli karaciğer haşan, hemoraji ve gastrointestinal perforasyondur.

Advers reaksivonlann listesi

STIVARGA ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonlan aşağıda verilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonlan, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA versiyon 14.1) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Belirli bir reaksiyonu, onun eşanlamlısını ve ilişkilidurumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklıkdereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi Yaygın: Lökopeni

İmmun sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah kaybı ve besin aliminin azalması

Yaygın: Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Titreme

Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji*, hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipertansif kriz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, stomatit, kusma, bulantı

Yaygın: Tat alma bozuklukları, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü, gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar*, gastrointestinal fıstül

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbibrubinemi Yaygın: Transaminazlarda artışYaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasan*^#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu**, döküntü, al öpesi Yaygın: Deri kuruluğu, eksfobyatif döküntüYaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk, eritema multiformaSeyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Müsküloskeletal katılık

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni/yorgunluk, ağn, ateş, mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı, anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR)

* ölümcül vakalar bildirilmiştir.

** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu.

^# uluslararası DİLİ uzman grubunun DİLİ (ilaçla indüklenen karaciğer hasarı) kriterlerine göre.

Secili advers reaksivonlann tanımı Hemoraji

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda hemoraji/kanama olayının genel insidansı %19.3’tür. STIVARGA ile tedavi edilen hastalardagörülen kanama olayı vakalannın çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %16.9), enbelirgin olanı epistaksistir (%7.6). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylaryaygın olmayıp (%0.6), solunum, gastrointestinal ve genito-üriner sistemleri içermektedir.

Enfeksiyon

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tümdereceler: %14.4’e karşı %31.0). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülenenfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %22.9), mukokutanöz ve sistemikmantar enfeksiyonlannın (%2.4) yanı sıra idrar yolu enfeksiyonlan (%6.8) da görülmüştür.Tedavi grupları arasında enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar açısından bir farkgözlenmemiştir (%0.6, plasebo koluna karşı %0.6, STIVARGA kolu).

El-ayak deri reaksiyonu

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.1’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda%45.2’dir. Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genelinsidans plasebo kullanan hastalarda %15.2’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilenhastalarda %66.7’dir. Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülenel-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafifila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %28.6, mKRK ve %44.7, GİST). Derece 3 el-ayak derireaksiyonu insidansı %16.6 (mKRK) ve %22.0’dir (GİST).

Hipertansiyon

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.9’luk orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %30.4’tür.Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebokullanan hastalarda %27.3’lük orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %59.1’dir.Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyonvakalannın çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir(Derece 1 ve 2: %22.8, mKRK ve %31.1, GİST). Derece 3 hipertansiyon insidansı %7.6(mKRK) ve %27.3’tür (GİST). GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakasıbildirilmiştir.

Şiddetli karaciğer hasarı

Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakalan bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN(Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiğihepatoselüler hasar patemiyle karakterize olmuştur.

Laboratuvar testi anomalileri

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda gözlenen ve tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar anomalileri Tablo 3’te ve Tablo 4’te yer almaktadır (aynca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyanları ve önlemleri).

Tablo 3: mKRK’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (CORRECT) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri_

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir.

Tablo 4: GİST hastalarında yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri

Tablo 4: GİST’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri - Devamı

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik olarak çalışılan en yüksek STIVARGA dozu günde 220 mg idi. Bu dozda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları dermatolojik olaylar, disfoni, diyare, mukozal inflamasyon,ağız kuruluğu, iştah kaybı, hipertansiyon ve yorgunluk olmuştur.

STIVARGA ile doz aşımı durumunda spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımından şüphe edildiğinde, STIVARGA derhal kesilmeli, tıbbi bir uzman tarafından en iyi destektedavi başlatılmalı ve hasta klinik stabilizasyona kadar gözlem altında tutulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE21

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

Regorafenib tümör anjiyogenezi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenez (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E) ve tümör mikro-ortamında (PDGFR, FGFR) yer alan kinazlar dahilolmak üzere çoklu protein kinazları güçlü bir şekilde engelleyen bir oral tümör deaktivasyonilacıdır. Regorafenib özellikle gastrointestinal stromal tümörlerde majör bir onkojenik etkenolan mutasyona uğramış KIT’i inhibe eder ve böylelikle tümör hücresi proliferasyonunubloke eder. Klinik öncesi çalışmalarda, regorafenib kolorektal ve gastrointestinal stromaltümör modelleri dahil olmak üzere birçok tümör modelinde antianjiyogenik ve antiproliferatifetkileri aracılığı ile güçlü anti-tümör aktivite göstermiştir. Ek olarak, regorafenib in vivo anti-metastatik etki göstermiştir. Majör insan metabolitleri (M-2 ve M-5) in vitro ve in vivomodellerde regorafenib ile karşılaştırıldığında benzer etkililik sergilemişlerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

STIVARGA’nın klinik etkililiği ve güvenliliği, standart tedavi ile başarısızlık sonrasında progresyon göstermiş daha önce yoğun tedavi görmüş mKRK’li hastalar ile yapılanuluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında(CORRECT) değerlendirilmiştir.

Bu çalışmanın birincil etkililik sonlamın noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlamın noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif tümör yanıt oranı ve hastalık kontroloranıdır.

Toplamda, 760 hasta 2:1 oranında 3 hafta boyunca günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib (her biri 40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet) ile birlikte EİDT yada denk plasebo (N=255) ile birlikte EİDT uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyodarandomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 147 mg’dır.

Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. 432 ölüm meydana geldiğinde etkililik için önceden planlanmış bir interimanaliz gerçekleştirilmiştir. OS için planlanmış bu interim analiz, önceden belirlenmiş etkililiksınırını geçtikten sonra, yani plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ile karşılaştırdığındaSTIVARGA ile birlikte EİDT uygulanmasının sağkalımda uzama sağladığının kanıtıgösterildiğinde çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır.

Randomize edilen 760 hastanın medyan yaşı 61 olup, %61’i erkek, %78’i beyaz ırktandır ve hastalann tamamının başlangıç ECOG (Eastem Cooperative Oncology Group) performansskoru (PS) 0 veya l’dir. PS2 hastalar ve başlangıçtaki dehidratasyonu <1 olan hastalar, pivotçalışmanın dışında tutulmuştur. Birincil hastalık bölgesi kolon (%65), rektum (%29) veya herikisidir (%6). Çalışmanın başlangıcında hastaların %57’sinde KRAS mutasyonu bildirilmiştir.

Hastaların çoğu (%52) metastatik hastalığın tedavisi için daha önce 3 veya daha az basamak tedavi almıştır. Bu tedaviler, floropirimidin içeren kemoterapi, anti-VEGF tedavisi, hastaKRAS doğal tip ise, anti-EGFR tedavisini içermiştir.

EİDT’ye STIVARGA ilave edilmesi, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT’ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun sağkalımla sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0.774 (p=0.005178sınıflandınlmış log sıra testi) ve medyan OS 5.0 aya karşın 6.4 aydır [%95 GA 0.636, 0.942](bkz., Tablo 4 ve Şekil 1). PFS, STIVARGA ile birlikte EİDT kullanan hastalarda anlamlıolarak daha uzundur (tehlike oranı: 0.494, p<0.000001, bkz., Tablo 4 ve Şekil 2).

GA: Güven aralığı

* Tehlike oram <1 STIVARGA lehine.

* * Araştırmacının tümör yanıtım değerlendirmesine dayamr.

Şekil 1: Genel Sağkalını için Kaplan-Meier eğrileri

Retjoraferıib 1SD m<j 4523521E793337

PlacebD 22115D753233

Şekil 2: Progresyonsuz Sağkalını için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta Randomizasyondan sonraki aylar

Regorafenıb ifiO mg 23âââ42Yİ

Placeöo 51922D

OS ve PFS’nin avantajı, yaş, KRAS mutasyonu durumu ve önceki tedavi basamağı sayısından bağımsız olarak tutarlı olmasıdır. Yanıt oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt), STIVARGA veplasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1 ve %0.4 olmuştur. Hastalık kontrol oranı(tam yanıt veya kısmi yanıt ya da stabil hastalık), STIVARGA ile tedavi edilen hastalardaanlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%41.0 karşısında %14.9, p<0.000001).

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST)

STIVARGA’nın klinik etkililiği ve güvenliliği, öncesinde 2 tirozin kinaz inhibitörü (imatinib ve sunitinib) ile tedavi görmüş GİST’li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir faz III çalışmasındadeğerlendirilmiştir.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil etkililik sonlamın noktası analizi, 144 PFS vakasından sonra gerçekleştirilmiştir (merkezi körlenmiş değerlendirme). Progresyona kadar geçen süre(TTP) ve genel sağkalımdan (OS) oluşan ikincil sonlamın noktalan da değerlendirilmiştir(interim analiz).

Toplamda 199 GİST hastası, 2:1 oranında 3 hafta boyunca ya günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib ile birlikte EİDT (n=133) ya da denk plasebo ile birlikte EİDT(n=66) uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılanortalama günlük regorafenib dozu 140 mg’dır.

Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. Plasebo kullanan ve hastalığında progresyon görülen hastalara açık etiketliregorafenib tedavisi (çapraz geçiş seçeneği) olanağı sunulmuştur. Regorafenib kullanan vehastalığında progresyon görülen ve araştırmacının kanaatine göre regorafenib ile tedavininklinik fayda sağlamakta olduğu hastalara açık etiketli regorafenibe devam etme imkanıverilmiştir.

Randomize edilen 199 hastanın ortalama yaşı 58 olup %64’ü erkek, %68’i beyaz ırktandır ve hastalann tamamının başlangıç ECOG Performans Skoru 0 veya l’dir. En yakın progresyonveya relapstan bu yana geçen genel medyan süre 6 hafta olarak belirlenmiştir.

EİDT ile regorafenib kullanılması, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT’ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS ile sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0.268 [%95 GA 0.185, 0.388] vemedyan PFS 0.9 aya karşın 4.8 aydır (p<0.000001). Hastalık progresyonu veya ölüm içinbağıl risk regorafenib ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştınldığında yaklaşık %73.2 oranında azalmıştır (bkz., Tablo 5, Şekil 3). PFS’deki artışyaş, cinsiyet, coğrafık bölge, önceki tedavi basamaklan ve ECOG performans skorundanbağımsız olarak tutarlı olmuştur.

TTP, EİDT ile birlikte regorafenib kullanan hastalarda, EİDT ile birlikte plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha uzun olmuş olup, tehlike oranı 0.248 [%95 GA 0.170,0.364] ve medyan TTP 0.9 aya karşın 5.4 aydır (p<0.000001) (bkz., Tablo 5).

Başlangıçta plasebo koluna randomize edilmiş hastalann %85’inde progresyon sonrası çapraz geçiş gerçekleşmiş olmakla birlikte, OS analizinin tehlike oranı, pozitif tedavi etkisi yönündeeğilim göstermiştir (tehlike oranı=0.772 [%95 GA, 0.423, 1.408]; p=0.199; iki kolda damedyan OS’ye ulaşılamamıştır) (bkz., Tablo 5, Şekil 4).

GA: Güven aralığı

* Tehlike oram <1 STIVARGA lehine.

Şekil 3: Progresyonsuz Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta Randomizasyondan sonraki aylar

Regarafenib 160 mg 92 72279

Placebtn 12S?O

Şekil 4: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta

Randomizasyondan sonraki aylar

Regorafenib 160 nrıg 126

Placeko

1 1 9

57

34 i i

3 9

i e

Ek olarak, EİDT ile plasebo uygulanan 56 hasta, hastalık progresyonunu takiben çapraz geçişten sonra açık etiketli regorafenib kullanmıştır ve EİDT ile regorafenib uygulanantoplam 41 hasta, hastalık progresyonunu takiben regorafenib tedavisine devam etmiştir.Medyan ikincil PFS (araştırmacı değerlendirmelerine göre ölçüldüğünde) sırasıyla 5.0 ve 4.5aydır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emdim:

Her biri 40 mg içeren 4 tablet olarak verilen 160 mg’lık tek bir oral regorafenib dozundan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra, regorafenib yaklaşık 2.5 mg/L’hk ortalama doruk plazma düzeyineulaşır. Tabletlerin ortalama bağıl biyoyararlanımı oral çözeltiye kıyasla %69-83’tür.Regorafenib ve farmakolojik olarak aktif majör metabolitlerinin M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil) konsantrasyonları, ilacın az yağlı (hafif) bir kahvaltının ardındanverilmesi durumunda yağdan zengin bir kahvaltı sonrasında ya da açlık koşullanndaverilmesine kıyasla en yüksektir. Regorafenibe maruziyet açlık koşullanna kıyasla, ilacınyağdan zengin bir kahvaltı ile verilmesi durumunda %48, az yağlı bir kahvaltı ile verilmesidurumunda ise %36 artmıştır. M-2 ve M-5 metabolitlerine maruziyet, regorafenibin az yağlıbir kahvaltı ile verilmesi durumunda açlık durumuna kıyasla daha yüksek, yağdan zengin biryemek ile verilmesi durumunda ise açlık koşullarında verilmesine kıyasla daha düşükolmuştur.

Dağılım:

Regorafenibin yanı sıra dolaşımdaki majör metabolitl er için plazma konsantrasyon-zaman profilleri, 24 saatlik doz uygulama aralığında enterohepatik dolaşıma bağlı olarak çok sayıdapik göstermiştir. Regorafenibin insan plazma proteinlerine in vitro protein bağlanmasıyüksektir (%99.5).

Bivotransformasvon:

Regorafenib esas olarak karaciğerde metabolize olur, CYP3A4’ün aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya girerken, aynı zamanda UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyona da uğrar.Plazmada iki majör ve altı minör regorafenib metaboliti tanımlanmıştır. Regorafenibinplazmada dolaşan esas metabolitl eri, farmakolojik olarak aktif olan ve kararlı durumdaregorafenib ile benzer konsantrasyonlara sahip M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil)’tir.

M-2 ve M-5’in in vitro proteine bağlanmaları regorafenibe göre daha yüksektir (sırasıyla %99.8 ve %99.95).

Metabolitleri, gastrointestinal sistemde mikrobiyal flora tarafından indirgenebilir veya hidrolize olabilir ve bu da konjuge olmayan ilaç ve metabolitlerin geri emilmelerinisağlayabilir (enterohepatik dolaşım).

Eliminasvon:

Oral uygulamayı takiben, plazmadaki regorafenib ve metabolit M-2 için ortalama eliminasyon yanlanma ömrü farklı çalışmalarda 20 ila 30 saat arasında değişmektedir. Metabolit M-5 içinortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 60 saattir (40 ila 100 saat arasında).

Radyoaktif dozun yaklaşık %90’ı uygulamayı takiben 12 gün içinde geri kazanılmış ve dozun yaklaşık %71’i feçes ile (%47 ana bileşen, %24 metabolit olarak) ve dozun yaklaşık %19’uidrarda glukuronize metabolitler şeklinde atılmıştır. Kararlı durum koşullarındaglukuronidlerin üriner itrahı %10’un altına düşmüştür. Feçesteki ana bileşen emilmemiş ilaç,glukuronidlerin intestinal bozunması veya M-2 metabolitinin indirgenmesindenkaynaklanabilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda regorafenibin sistemik maruziyeti 60 mg’a kadar dozla orantılı olarak ve 60 mg’dan daha yüksek dozlarda dozla orantılı değerden daha düşük bir değerde artışgöstermektedir. Kararlı durumda regorafenib birikimi plazma konsantrasyonlannda yaklaşık 2katlık bir artışla sonuçlanır ve bu, eliminasyon yanlanma ömrü ve doz uygulama sıklığı iletutarlıdır. Kararlı durumda, 160 mg regorafenibin oral uygulamasından sonra regorafenibyaklaşık 3.9 mg/L’lik (8.1 mikromolar) ortalama doruk plazma düzeylerine erişir ve ortalamaplazma konsantrasyonlannın tepe:vadi oranı 2’den düşüktür.

Her iki metabolit de (M-2 ve M-5) doğrusal olmayan birikim göstermektedir. Tek doz regorafenibin verilmesinden sonra M-2 ve M-5’in plazma konsantrasyonlan, ana bileşeneoranla çok daha düşük olmakla birlikte, kararlı durumda plazma konsantrasyonlarıregorafenib ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Mevcut klinik verilere ve fizyolojik esaslı farmakokinetik modellemeye göre, regorafenibin ve metabolitleri M-2 ve M-5’in kararlı durum maruziyeti hafif ve orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalar ve böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda benzerdir.Regorafenibin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olanhastalarda araştınlmamıştır. Bununla birlikte, fizyoloji bazlı farmakokinetik modelleme, buhastalarda maruziyette görülebilecek herhangi bir anlamlı değişikliği öngörmemektedir.Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Regorafenibin ve metabolitleri olan M-2 ve M-5’in maruziyeti, hafif derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh A) hastalarda ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalardabenzerdir. 100 mg tek doz regorafenib uygulanmasından sonra orta derecede karaciğeryetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalardaki maruziyetinin, karaciğer fonksiyonlan normalolan hastalardaki farmakokinetiği ile benzer olduğuna ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.Child-Pugh C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin bilgi bulunmamaktadır.Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır ve bu hasta popülasyonunda maruziyetartabilmektedir.

Gerivatrik hastalar:

Regorafenibin farmakokinetiği, çalışılan yaş aralığında (29 - 85 yaş), yaştan etkilenmemiştir. Cinsiyet:

Regorafenibin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmemektedir.

Etnik farklılıklar:

Farklı Asya popülasyonlanndaki (Çinli, Japon, Koreli) regorafenib maruziyeti beyaz ırkta görülen ile aynı aralıktadır.

Kardivak Elektrofızvoloii/OT uzaması:

Erkek ve kadın kanser hastalarında yapılan özel bir QT çalışmasında, kararlı durumda 160 mg regorafenib uygulamasını takiben QTc’de uzama gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite

Farelere, sıçanlara ve köpeklere tekrarlanan doz uygulanmasından sonra esas olarak böbreklerde, karaciğerde, sindirim sisteminde, kalpte, tiroid bezinde, kan ve lenf sisteminde,endokrin sistemde, üreme sisteminde ve deride olmak üzere bir dizi organda advers etkilergözlenmiştir. Bu etkiler, öngörülen insan maruziyeti aralığında veya altındaki sistemikmaruziyetlerde meydana gelmiştir (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak).

Genç ve büyüme dönemindeki sıçanların dişlerinde ve kemiklerinde değişiklikler gözlenmiş olup, bu durum çocuklar ve ergenler için potansiyel bir riske işaret etmektedir.

Genotoksisite ve karsinoienisite

Regorafenibin karsinojenik potansiyeline ilişkin çalışma yürütülmemiştir.

Fareler üzerinde yürütülen in vitro ve in vivo standart analizlerde, regorafenibin genotoksik potansiyeline ilişkin bulgu gözlenmemiştir.

Üreme ve gelişim toksisitesi

Fertiliteye özgü çalışmalar yürütülmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve köpeklerde öngörülen insan maruziyeti altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak)tekrarlanan doz uygulamasını takiben testislerde, överlerde ve uterusta gözlenen morfolojikdeğişikliklere dayalı olarak regorafenibin erkek ve dişi üreme sistemini advers olaraketkileme potansiyelinin olduğu dikkate alınmalıdır. Gözlenen değişiklikler sadece kısmen geridönüşümlüdür.

Tavşanlarda, öngörülen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak) regorafenibin intrauterin gelişim üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Başlıcabulgular üriner sistem, kalp ve majör damarlar ve iskelette malformasyonlan içermiştir.

Çevresel Risk Değerlendirme (CRD)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalan, regorafenibin çevreye karşı kalıcı, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeline sahip olduğunu; yerüstü suyu ve çökelti kısımlanna riskoluşturabildiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearatPovidon

Silika, kolloidal susuz Kırmızı demir oksit - El 72San demir oksit - El72Lesitin (soyadan elde edilir)

Makrogol

Polivinil alkol, kısmen hidrolize Talk

Titanyum dioksit - E171

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Şişe ilk açıldıktan sonra sıkıca kapatılmalıdır. Şişe bir kez açıldıktan sonra tıbbi ürünün nem tutucu yokluğunda dahi 7 hafta (49 gün) stabil olduğu gösterilmiştir. Ardından tıbbi ürünimha edilmelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Nem tutucu kapsülü şişeden çıkarmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

STIVARGA karton kutulara yerleştirilen ve her birinde 28 tablet ve 1 adet nem tutucu kapsül içeren çocuk emniyetli, sızdırmaz polipropilen kapaklı, beyaz opak 3 adet HDPE şişedeambalajlanmaktadır (bir kutuda toplam 28 tablet x 3 şişe = 84 tablet).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Üzerindeki talimatlara uygun şekilde kapağı bastırarak sola doğru çeviriniz. Şişe ilk açıldıktan sonra sıkıca kapatılmalıdır. Nem tutucu kapsül yutulmamalıdır.

Bu tıbbi ürün, çevreye karşı risk oluşturabilmektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Regorafenibin kullanımı, yerüstü suyu ve çökelti kısımlannda risk ile sonuçlanabilmektedir.

Bu nedenle STIVARGA, atık sular (kanalizasyon) veya ev atıkları ile birlikte atılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.