İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

STIVARGA’nın genel güvenlilik profili, mKRK’li 500 hastadan ve GİST’li 132 hastadan sağlanan plasebo kontrollü faz III veriler de dahil olmak üzere klinik çalışmalarda tedaviedilen 1200’ün üzerinde hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonlan (>%30) asteni/yorgunluk, el-ayak deri reaksiyonu, diyare, iştah kaybı ve besin aliminin azalması,hipertansiyon, disfoni ve enfeksiyondur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonlan; şiddetli karaciğer haşan, hemoraji ve gastrointestinal perforasyondur.

Advers reaksivonlann listesi

STIVARGA ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonlan aşağıda verilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonlan, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA versiyon 14.1) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Belirli bir reaksiyonu, onun eşanlamlısını ve ilişkilidurumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklıkdereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi Yaygın: Lökopeni

İmmun sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah kaybı ve besin aliminin azalması

Yaygın: Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Titreme

Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji*, hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipertansif kriz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, stomatit, kusma, bulantı

Yaygın: Tat alma bozuklukları, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü, gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar*, gastrointestinal fıstül

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbibrubinemi Yaygın: Transaminazlarda artışYaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasan*^#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu**, döküntü, al öpesi Yaygın: Deri kuruluğu, eksfobyatif döküntüYaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk, eritema multiformaSeyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Müsküloskeletal katılık

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni/yorgunluk, ağn, ateş, mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı, anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR)

* ölümcül vakalar bildirilmiştir.

** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu.

^# uluslararası DİLİ uzman grubunun DİLİ (ilaçla indüklenen karaciğer hasarı) kriterlerine göre.

Secili advers reaksivonlann tanımı Hemoraji

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda hemoraji/kanama olayının genel insidansı %19.3’tür. STIVARGA ile tedavi edilen hastalardagörülen kanama olayı vakalannın çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %16.9), enbelirgin olanı epistaksistir (%7.6). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylaryaygın olmayıp (%0.6), solunum, gastrointestinal ve genito-üriner sistemleri içermektedir.

Enfeksiyon

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tümdereceler: %14.4’e karşı %31.0). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülenenfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %22.9), mukokutanöz ve sistemikmantar enfeksiyonlannın (%2.4) yanı sıra idrar yolu enfeksiyonlan (%6.8) da görülmüştür.Tedavi grupları arasında enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar açısından bir farkgözlenmemiştir (%0.6, plasebo koluna karşı %0.6, STIVARGA kolu).

El-ayak deri reaksiyonu

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.1’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda%45.2’dir. Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genelinsidans plasebo kullanan hastalarda %15.2’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilenhastalarda %66.7’dir. Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülenel-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafifila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %28.6, mKRK ve %44.7, GİST). Derece 3 el-ayak derireaksiyonu insidansı %16.6 (mKRK) ve %22.0’dir (GİST).

Hipertansiyon

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.9’luk orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %30.4’tür.Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebokullanan hastalarda %27.3’lük orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %59.1’dir.Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyonvakalannın çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir(Derece 1 ve 2: %22.8, mKRK ve %31.1, GİST). Derece 3 hipertansiyon insidansı %7.6(mKRK) ve %27.3’tür (GİST). GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakasıbildirilmiştir.

Şiddetli karaciğer hasarı

Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakalan bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN(Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiğihepatoselüler hasar patemiyle karakterize olmuştur.

Laboratuvar testi anomalileri

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda gözlenen ve tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar anomalileri Tablo 3’te ve Tablo 4’te yer almaktadır (aynca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyanları ve önlemleri).

Tablo 3: mKRK’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (CORRECT) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri_

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir.

Tablo 4: GİST hastalarında yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri

Tablo 4: GİST’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri - Devamı

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).