5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE21

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

Regorafenib tümör anjiyogenezi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenez (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E) ve tümör mikro-ortamında (PDGFR, FGFR) yer alan kinazlar dahilolmak üzere çoklu protein kinazları güçlü bir şekilde engelleyen bir oral tümör deaktivasyonilacıdır. Regorafenib özellikle gastrointestinal stromal tümörlerde majör bir onkojenik etkenolan mutasyona uğramış KIT’i inhibe eder ve böylelikle tümör hücresi proliferasyonunubloke eder. Klinik öncesi çalışmalarda, regorafenib kolorektal ve gastrointestinal stromaltümör modelleri dahil olmak üzere birçok tümör modelinde antianjiyogenik ve antiproliferatifetkileri aracılığı ile güçlü anti-tümör aktivite göstermiştir. Ek olarak, regorafenib in vivo anti-metastatik etki göstermiştir. Majör insan metabolitleri (M-2 ve M-5) in vitro ve in vivomodellerde regorafenib ile karşılaştırıldığında benzer etkililik sergilemişlerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

STIVARGA’nın klinik etkililiği ve güvenliliği, standart tedavi ile başarısızlık sonrasında progresyon göstermiş daha önce yoğun tedavi görmüş mKRK’li hastalar ile yapılanuluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında(CORRECT) değerlendirilmiştir.

Bu çalışmanın birincil etkililik sonlamın noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlamın noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif tümör yanıt oranı ve hastalık kontroloranıdır.

Toplamda, 760 hasta 2:1 oranında 3 hafta boyunca günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib (her biri 40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet) ile birlikte EİDT yada denk plasebo (N=255) ile birlikte EİDT uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyodarandomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 147 mg’dır.

Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. 432 ölüm meydana geldiğinde etkililik için önceden planlanmış bir interimanaliz gerçekleştirilmiştir. OS için planlanmış bu interim analiz, önceden belirlenmiş etkililiksınırını geçtikten sonra, yani plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ile karşılaştırdığındaSTIVARGA ile birlikte EİDT uygulanmasının sağkalımda uzama sağladığının kanıtıgösterildiğinde çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır.

Randomize edilen 760 hastanın medyan yaşı 61 olup, %61’i erkek, %78’i beyaz ırktandır ve hastalann tamamının başlangıç ECOG (Eastem Cooperative Oncology Group) performansskoru (PS) 0 veya l’dir. PS2 hastalar ve başlangıçtaki dehidratasyonu <1 olan hastalar, pivotçalışmanın dışında tutulmuştur. Birincil hastalık bölgesi kolon (%65), rektum (%29) veya herikisidir (%6). Çalışmanın başlangıcında hastaların %57’sinde KRAS mutasyonu bildirilmiştir.

Hastaların çoğu (%52) metastatik hastalığın tedavisi için daha önce 3 veya daha az basamak tedavi almıştır. Bu tedaviler, floropirimidin içeren kemoterapi, anti-VEGF tedavisi, hastaKRAS doğal tip ise, anti-EGFR tedavisini içermiştir.

EİDT’ye STIVARGA ilave edilmesi, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT’ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun sağkalımla sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0.774 (p=0.005178sınıflandınlmış log sıra testi) ve medyan OS 5.0 aya karşın 6.4 aydır [%95 GA 0.636, 0.942](bkz., Tablo 4 ve Şekil 1). PFS, STIVARGA ile birlikte EİDT kullanan hastalarda anlamlıolarak daha uzundur (tehlike oranı: 0.494, p<0.000001, bkz., Tablo 4 ve Şekil 2).

GA: Güven aralığı

* Tehlike oram <1 STIVARGA lehine.

* * Araştırmacının tümör yanıtım değerlendirmesine dayamr.

Şekil 1: Genel Sağkalını için Kaplan-Meier eğrileri

Retjoraferıib 1SD m<j 4523521E793337

PlacebD 22115D753233

Şekil 2: Progresyonsuz Sağkalını için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta Randomizasyondan sonraki aylar

Regorafenıb ifiO mg 23âââ42Yİ

Placeöo 51922D

OS ve PFS’nin avantajı, yaş, KRAS mutasyonu durumu ve önceki tedavi basamağı sayısından bağımsız olarak tutarlı olmasıdır. Yanıt oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt), STIVARGA veplasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1 ve %0.4 olmuştur. Hastalık kontrol oranı(tam yanıt veya kısmi yanıt ya da stabil hastalık), STIVARGA ile tedavi edilen hastalardaanlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%41.0 karşısında %14.9, p<0.000001).

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST)

STIVARGA’nın klinik etkililiği ve güvenliliği, öncesinde 2 tirozin kinaz inhibitörü (imatinib ve sunitinib) ile tedavi görmüş GİST’li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir faz III çalışmasındadeğerlendirilmiştir.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil etkililik sonlamın noktası analizi, 144 PFS vakasından sonra gerçekleştirilmiştir (merkezi körlenmiş değerlendirme). Progresyona kadar geçen süre(TTP) ve genel sağkalımdan (OS) oluşan ikincil sonlamın noktalan da değerlendirilmiştir(interim analiz).

Toplamda 199 GİST hastası, 2:1 oranında 3 hafta boyunca ya günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib ile birlikte EİDT (n=133) ya da denk plasebo ile birlikte EİDT(n=66) uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılanortalama günlük regorafenib dozu 140 mg’dır.

Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. Plasebo kullanan ve hastalığında progresyon görülen hastalara açık etiketliregorafenib tedavisi (çapraz geçiş seçeneği) olanağı sunulmuştur. Regorafenib kullanan vehastalığında progresyon görülen ve araştırmacının kanaatine göre regorafenib ile tedavininklinik fayda sağlamakta olduğu hastalara açık etiketli regorafenibe devam etme imkanıverilmiştir.

Randomize edilen 199 hastanın ortalama yaşı 58 olup %64’ü erkek, %68’i beyaz ırktandır ve hastalann tamamının başlangıç ECOG Performans Skoru 0 veya l’dir. En yakın progresyonveya relapstan bu yana geçen genel medyan süre 6 hafta olarak belirlenmiştir.

EİDT ile regorafenib kullanılması, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT’ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS ile sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0.268 [%95 GA 0.185, 0.388] vemedyan PFS 0.9 aya karşın 4.8 aydır (p<0.000001). Hastalık progresyonu veya ölüm içinbağıl risk regorafenib ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştınldığında yaklaşık %73.2 oranında azalmıştır (bkz., Tablo 5, Şekil 3). PFS’deki artışyaş, cinsiyet, coğrafık bölge, önceki tedavi basamaklan ve ECOG performans skorundanbağımsız olarak tutarlı olmuştur.

TTP, EİDT ile birlikte regorafenib kullanan hastalarda, EİDT ile birlikte plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha uzun olmuş olup, tehlike oranı 0.248 [%95 GA 0.170,0.364] ve medyan TTP 0.9 aya karşın 5.4 aydır (p<0.000001) (bkz., Tablo 5).

Başlangıçta plasebo koluna randomize edilmiş hastalann %85’inde progresyon sonrası çapraz geçiş gerçekleşmiş olmakla birlikte, OS analizinin tehlike oranı, pozitif tedavi etkisi yönündeeğilim göstermiştir (tehlike oranı=0.772 [%95 GA, 0.423, 1.408]; p=0.199; iki kolda damedyan OS’ye ulaşılamamıştır) (bkz., Tablo 5, Şekil 4).

GA: Güven aralığı

* Tehlike oram <1 STIVARGA lehine.

Şekil 3: Progresyonsuz Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta Randomizasyondan sonraki aylar

Regarafenib 160 mg 92 72279

Placebtn 12S?O

Şekil 4: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta

Randomizasyondan sonraki aylar

Regorafenib 160 nrıg 126

Placeko

1 1 9

57

34 i i

3 9

i e

Ek olarak, EİDT ile plasebo uygulanan 56 hasta, hastalık progresyonunu takiben çapraz geçişten sonra açık etiketli regorafenib kullanmıştır ve EİDT ile regorafenib uygulanantoplam 41 hasta, hastalık progresyonunu takiben regorafenib tedavisine devam etmiştir.Medyan ikincil PFS (araştırmacı değerlendirmelerine göre ölçüldüğünde) sırasıyla 5.0 ve 4.5aydır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emdim:

Her biri 40 mg içeren 4 tablet olarak verilen 160 mg’lık tek bir oral regorafenib dozundan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra, regorafenib yaklaşık 2.5 mg/L’hk ortalama doruk plazma düzeyineulaşır. Tabletlerin ortalama bağıl biyoyararlanımı oral çözeltiye kıyasla %69-83’tür.Regorafenib ve farmakolojik olarak aktif majör metabolitlerinin M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil) konsantrasyonları, ilacın az yağlı (hafif) bir kahvaltının ardındanverilmesi durumunda yağdan zengin bir kahvaltı sonrasında ya da açlık koşullanndaverilmesine kıyasla en yüksektir. Regorafenibe maruziyet açlık koşullanna kıyasla, ilacınyağdan zengin bir kahvaltı ile verilmesi durumunda %48, az yağlı bir kahvaltı ile verilmesidurumunda ise %36 artmıştır. M-2 ve M-5 metabolitlerine maruziyet, regorafenibin az yağlıbir kahvaltı ile verilmesi durumunda açlık durumuna kıyasla daha yüksek, yağdan zengin biryemek ile verilmesi durumunda ise açlık koşullarında verilmesine kıyasla daha düşükolmuştur.

Dağılım:

Regorafenibin yanı sıra dolaşımdaki majör metabolitl er için plazma konsantrasyon-zaman profilleri, 24 saatlik doz uygulama aralığında enterohepatik dolaşıma bağlı olarak çok sayıdapik göstermiştir. Regorafenibin insan plazma proteinlerine in vitro protein bağlanmasıyüksektir (%99.5).

Bivotransformasvon:

Regorafenib esas olarak karaciğerde metabolize olur, CYP3A4’ün aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya girerken, aynı zamanda UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyona da uğrar.Plazmada iki majör ve altı minör regorafenib metaboliti tanımlanmıştır. Regorafenibinplazmada dolaşan esas metabolitl eri, farmakolojik olarak aktif olan ve kararlı durumdaregorafenib ile benzer konsantrasyonlara sahip M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil)’tir.

M-2 ve M-5’in in vitro proteine bağlanmaları regorafenibe göre daha yüksektir (sırasıyla %99.8 ve %99.95).

Metabolitleri, gastrointestinal sistemde mikrobiyal flora tarafından indirgenebilir veya hidrolize olabilir ve bu da konjuge olmayan ilaç ve metabolitlerin geri emilmelerinisağlayabilir (enterohepatik dolaşım).

Eliminasvon:

Oral uygulamayı takiben, plazmadaki regorafenib ve metabolit M-2 için ortalama eliminasyon yanlanma ömrü farklı çalışmalarda 20 ila 30 saat arasında değişmektedir. Metabolit M-5 içinortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 60 saattir (40 ila 100 saat arasında).

Radyoaktif dozun yaklaşık %90’ı uygulamayı takiben 12 gün içinde geri kazanılmış ve dozun yaklaşık %71’i feçes ile (%47 ana bileşen, %24 metabolit olarak) ve dozun yaklaşık %19’uidrarda glukuronize metabolitler şeklinde atılmıştır. Kararlı durum koşullarındaglukuronidlerin üriner itrahı %10’un altına düşmüştür. Feçesteki ana bileşen emilmemiş ilaç,glukuronidlerin intestinal bozunması veya M-2 metabolitinin indirgenmesindenkaynaklanabilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda regorafenibin sistemik maruziyeti 60 mg’a kadar dozla orantılı olarak ve 60 mg’dan daha yüksek dozlarda dozla orantılı değerden daha düşük bir değerde artışgöstermektedir. Kararlı durumda regorafenib birikimi plazma konsantrasyonlannda yaklaşık 2katlık bir artışla sonuçlanır ve bu, eliminasyon yanlanma ömrü ve doz uygulama sıklığı iletutarlıdır. Kararlı durumda, 160 mg regorafenibin oral uygulamasından sonra regorafenibyaklaşık 3.9 mg/L’lik (8.1 mikromolar) ortalama doruk plazma düzeylerine erişir ve ortalamaplazma konsantrasyonlannın tepe:vadi oranı 2’den düşüktür.

Her iki metabolit de (M-2 ve M-5) doğrusal olmayan birikim göstermektedir. Tek doz regorafenibin verilmesinden sonra M-2 ve M-5’in plazma konsantrasyonlan, ana bileşeneoranla çok daha düşük olmakla birlikte, kararlı durumda plazma konsantrasyonlarıregorafenib ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Mevcut klinik verilere ve fizyolojik esaslı farmakokinetik modellemeye göre, regorafenibin ve metabolitleri M-2 ve M-5’in kararlı durum maruziyeti hafif ve orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalar ve böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda benzerdir.Regorafenibin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olanhastalarda araştınlmamıştır. Bununla birlikte, fizyoloji bazlı farmakokinetik modelleme, buhastalarda maruziyette görülebilecek herhangi bir anlamlı değişikliği öngörmemektedir.Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Regorafenibin ve metabolitleri olan M-2 ve M-5’in maruziyeti, hafif derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh A) hastalarda ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalardabenzerdir. 100 mg tek doz regorafenib uygulanmasından sonra orta derecede karaciğeryetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalardaki maruziyetinin, karaciğer fonksiyonlan normalolan hastalardaki farmakokinetiği ile benzer olduğuna ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.Child-Pugh C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin bilgi bulunmamaktadır.Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır ve bu hasta popülasyonunda maruziyetartabilmektedir.

Gerivatrik hastalar:

Regorafenibin farmakokinetiği, çalışılan yaş aralığında (29 - 85 yaş), yaştan etkilenmemiştir. Cinsiyet:

Regorafenibin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmemektedir.

Etnik farklılıklar:

Farklı Asya popülasyonlanndaki (Çinli, Japon, Koreli) regorafenib maruziyeti beyaz ırkta görülen ile aynı aralıktadır.

Kardivak Elektrofızvoloii/OT uzaması:

Erkek ve kadın kanser hastalarında yapılan özel bir QT çalışmasında, kararlı durumda 160 mg regorafenib uygulamasını takiben QTc’de uzama gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite

Farelere, sıçanlara ve köpeklere tekrarlanan doz uygulanmasından sonra esas olarak böbreklerde, karaciğerde, sindirim sisteminde, kalpte, tiroid bezinde, kan ve lenf sisteminde,endokrin sistemde, üreme sisteminde ve deride olmak üzere bir dizi organda advers etkilergözlenmiştir. Bu etkiler, öngörülen insan maruziyeti aralığında veya altındaki sistemikmaruziyetlerde meydana gelmiştir (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak).

Genç ve büyüme dönemindeki sıçanların dişlerinde ve kemiklerinde değişiklikler gözlenmiş olup, bu durum çocuklar ve ergenler için potansiyel bir riske işaret etmektedir.

Genotoksisite ve karsinoienisite

Regorafenibin karsinojenik potansiyeline ilişkin çalışma yürütülmemiştir.

Fareler üzerinde yürütülen in vitro ve in vivo standart analizlerde, regorafenibin genotoksik potansiyeline ilişkin bulgu gözlenmemiştir.

Üreme ve gelişim toksisitesi

Fertiliteye özgü çalışmalar yürütülmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve köpeklerde öngörülen insan maruziyeti altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak)tekrarlanan doz uygulamasını takiben testislerde, överlerde ve uterusta gözlenen morfolojikdeğişikliklere dayalı olarak regorafenibin erkek ve dişi üreme sistemini advers olaraketkileme potansiyelinin olduğu dikkate alınmalıdır. Gözlenen değişiklikler sadece kısmen geridönüşümlüdür.

Tavşanlarda, öngörülen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak) regorafenibin intrauterin gelişim üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Başlıcabulgular üriner sistem, kalp ve majör damarlar ve iskelette malformasyonlan içermiştir.

Çevresel Risk Değerlendirme (CRD)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalan, regorafenibin çevreye karşı kalıcı, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeline sahip olduğunu; yerüstü suyu ve çökelti kısımlanna riskoluşturabildiğini göstermiştir.