5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan ATC kodu: Diğer antineoplastik ajanlar L01XX32

Etki mekanizması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim :

Multipl myelomlu 11 hastaya 1 mg/m2 ve 1.3 mg/m2 dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml’dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m2 dozu için 67-106 ng/ml ve 1.3 mg/m2 dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.
Bortezomibin çoklu dozlamadan sonra ortalama eliminasyon yarı-ömrü 40-193 saat arasındadır.
Bortezomib, daha sonraki dozlarıyla karşılaştırıldığında ilk dozundan sonra daha hızlı bir şekilde elimine edilir. Ortalama total vücut klerensi, 1 mg/m2 ve 1.3 mg/m2’lık ilk dozlarından sonra sırasıyla 102 ve 112 l/saat; 1 mg/m2 ve 1.3 mg/m2 dozlarının izleyen dozlarından sonra, 15-32 l/saat arasındadır.

Dağılım:

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1 mg/m2 ve 1.3 mg/m2’lık tek veya tekrarlanan dozlarından sonra ortalama dağılım hacmı 1659-3294 litre (veya 489-1884 l/m2) arasındadır. Bu, bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı 100-1000 ng/ml’lik konsantrasyon aralığında ortalama %83 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan in vitro araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450 enzimleri 3A4, 2C19 ve 1A2 aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Bortezomibin CYP 2D6 ve 2C9 enzimleri ile metabolizması ikincildir. Majör metabolik yolak, daha sonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir. Doz uygulamasından sonra 1. dakikada ve 30. dakikada 8 hastadan havuzlandırılmış plazma verileri, metabolitlerin plazma düzeylerinin ana ilaca kıyasla düşük olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Bortezomibin insanlardaki eliminasyon yolakları tanımlanmamıştır.

Özel popülasyonlar :

Yaş, cinsiyet ve ırk:

Yaş, cinsiyet ve ırkın bortezomibin farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bortezomib ile farmakokinetik araştırmalar yapılmamıştır (bkz. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez, mutagenez, fertilitenin bozulması :

Bortezomib ile karsinogenez çalışmaları yapılmamıştır.

Bortezomib, Çin hamsteri over hücrelerinin kullanıldığı in vitro kromozomal bozukluk testinde klastojenik aktivite (yapısal koromozal bozukluklar) göstermiştir. Bortezomib’in in vitro mutajenisite testinde (Ames testi) ve farelerde in vivo mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, > 0.3mg/m2 dozlarında (önerilen klinik dozun dörtte biri) overlerde dejeneratif etkiler, 1.2 mg/m2’de testislerde dejeneratif değişiklikler gözlenmiştir. VELCADE’in erkek ve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir.