5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Anti-Paratiroid İlaçlar ATC kodu: H05BX02

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D₂) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analoğudur. Kalsitrolden farkb olarak,parikalsitol selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivatörüdür. Parikalsitol paratiroidbezlerdeki VDR’yi, barsaklardaki VDR’yi artırmadan selektif olarak upregüle eder vekemik rezorpsiyonu üzerinde daha az aktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamandaparatiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de upregüle eder. Sonuç olarak,parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunuazaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon(PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeyleriniartırmak için kemik hücreleri üzerinde doğmdan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosforhomeostazının normalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrekhastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik Çalışmalar Pediyatrik hastalar

Parikalsitol’ün güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebokontrollü çalışmasında incelenmiştir. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan engenç altısı 5-12 yaşları arasındadır. Parikalsitol’ün başlangıç dozu sıraısyla; bazal iPTHseviyesi 500 pg/ml’den az olanlarda haftada üç kez 0.04 mikrogram/kg veya bazal iPTHseviyesi > 500 pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 mikrogram/kg’dır. Seram iPTH,kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (CaxP) seviyelerine göre parikalsitol dozu 0.04mikrogram/kg’lık artışlarla ayarlanmıştır.

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların % 67’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14’ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60’ı ile plasebo grubundakihastaların %21’i, bazal iPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez %30’luk düşüş göstermiştir

Plasebo hastalarının %71’i iPTH seviyelerindeki aşırı yükselmelerden dolayı çalışmaya devam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 mikrogram/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğerfonksiyonu (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolünfarmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzerniteliktedir.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işlemininparikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklıbireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmışklerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

ZEMSİTOLIV formülasyon olduğundan geçerli değildir.

Dağdım:

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. ZEMSİTOL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile0.24 mikrogram/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitolkonsantrasyonları hızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlikbir ortalama yarı-ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrasıparikalsitol birikimi gözlenmemiştir.

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L’dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD)gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 mikrogram/kgparikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Metabolizma:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. Bu metabolitler karakterize edilmemiş ve tanımlanmamıştır. Bumetabolitlerin birlikte uriner radyoaktivitenin % 51’inde ve fekal radyoaktivitenin %59’unda payı bulunmaktadır. Parikalsitol in vitro plazma protein bağlanması kapsamlıdır (>% 99.9) ve 1 ila 100 ng/ml konsantrasyon aralığında doymamıştır.

Eliminasvon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %74’ü dışkıdan atılırken yalnızca %16’sı idrarda bulunmuştur. Sağlıklıkişilerde 0.04-0.16 mikrogram/kg’lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyonyarı ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik: Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik: Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet: Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 mikrogram /kg dozlarında (14 mikrogram’hk insan dozundaki EAA’nın 2-15 katı, 0.24 mikrogram /kg’aeşdeğer dozlarda) subkutan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkominsidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek dozolan 10 mikrogram /kg dozunda anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 mikrogram /kg [14 mikrogram’hk (0.24 mikrogram/kg) insan dozunun EAA’sının <1 - 7 katı]subkutan dozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur.Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazınıdeğiştirmesiyle ilgili olabilir.

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tamolarak ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımlan ve timik

atrofi, ayrıca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.

Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin Dpreparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, matemal toksikdozlarda alındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda perinatalve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mcg/m² ] insanda önerilen (14 mikrogram-0.24 mikrogram/kg) dozun 13 katma eşdeğer olan 20 mikrogram/kg intravenöz dozundasıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) üzerinde etkisi yoktur.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mcg/m² ] insanda önerilen 0.24 mikrogram/kg dozun 0.5 katma eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 mikrogram/kg dozun(maruziyetin plazma düzeylerine göre) 2 katma eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğindefetal viabilitede minimal (%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen enyüksek dozda (sıçanlarda haftada 3 defa 20 mikrogram/kg, vücut yüzey alanına göreinsandaki 0.24 mikrogram/kg dozunun 13 katı) matemal olarak toksik dozlarda(hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlara mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavrularıngelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenikdeğildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insanlenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir in vivofare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.