5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer tüm terapötik ürünler, antidotlar ATC kodu: V03AB35

Etki mekanizması:

Sugammadeks, seçici bir kas gevşetici bağlayan ajan olan modifiye bir gama siklodekstrindir. Nöromüsküler blok ajanları Roküronyum ya da Veküronyum ile plazmada kompleksoluşturur ve nöromüsküler bağlantıdaki nikotinik reseptörlere bağlanacak mevcutnöromüsküler bloker ajanın miktarını azaltır. Bu durum, Roküronyum ya da Veküronyumunneden olduğu nöromüsküler bloğun geriye dönmesi ile sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler:

Sugammadeks, farklı zaman ve derinlikteki roküronyum kaynaklı bloğun (idame dozları ile ve idame dozları olmaksızın 0.6, 0.9, 1.0 ve 1.2 mg/kg Roküronyum bromür) ve Veküronyumkaynaklı bloğun (idame dozları ile ve idame dozları olmaksızın 0.1 mg/kg Veküronyumbromür) doz cevap çalışmalarında 0.5 mg/kg ile 16 mg/kg arasında değişen dozlardauygulanmıştır. Bu çalışmalarda belirgin bir doz cevap ilişkisi gözlenmiştir.

Klinik etkinlik ve güvenilirlik:

Sugammadeks, roküronyum ya da veküronyum bromür uygulamasından sonraki çeşitli zaman noktalarında uygulanabilmektedir:

Rutin Geriye Döndürme - Derin Nöromüsküler Blok:

Pivotal bir çalışmada, hastalar, roküronyum ya da veküronyum grubuna randomize edilmiştir. Roküronyum ya da veküronyumun son dozundan sonra, 1-2 PTC’ de, randomize olarak 4.0mg/kg sugammadeks ya da 70 mikrogram/kg neostigmin uygulanmıştır. Sugammadeks ya daneostigmin uygulamasının başlangıcından 0.9’ luk T4/T1 oranının geri kazanımma kadargeçen süre aşağıdaki gibidir:

Roküronyum ya da Veküronyum Uygulamasından Sonra Derin Nöromüsküler Blok (1-2 PTC) Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9’ luk T4/T1 Oranının GeriKazanımma Kadar Geçen Süre (dakika)

Rutin Geriye Döndürme Orta Düzeyde Nöromuskuler Blok:

Diğer bir pivotal çalışmada, hastalar, roküronyum ya da veküronyum grubuna randomize edilmiştir. Roküronyum ya da Veküronyumun son dozundan sonra, T2’ nin yeniden ortayaçıkması durumunda, randomize olarak 2.0 mg/kg sugammadeks ya da 50 mikrogram /kgneostigmin uygulanmıştır. Sugammadeks ya da neostigmin uygulamasının başlangıcından0.9’ luk T4/T1 oranımn geri kazammına kadar geçen süre aşağıdaki gibidir:

Roküronyum ya da Veküronyum Uygulamasından Sonra T2’ nin Yeniden Ortaya Çıkması Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9’ luk T/Tj Oranının GeriKazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Roküronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun sugammadeks ile geriye döndürülmesi, cis-atraküryum kaynaklı nöromüsküler bloğun neostigmin ile geriye döndürülmesi ile karşılaştırılmıştır. T2’ nin yeniden ortaya çıkması durumunda, 2.0 mg/kg sugammadeks ya da50 mikrogram /kg neostigmin dozu uygulanmıştır. Sugammadeks, cis-atraküryum kaynaklınöromüsküler bloğun neostigmin ile geriye döndürülmesi ile karşılaştırıldığında roküronyumkaynaklı nöromüsküler bloğun geriye döndürülmesini daha hızlı sağlamıştır.

Roküronyum ya da Cis-atraküryum Uygulamasından Sonra T2 ’ nin Yeniden Ortaya Çıkması Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9’ luk T/T; Oranının GeriKazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Acil Geriye Döndürme:

Süksinilkolin kaynaklı nöromüsküler bloğun geri kazanımına kadar geçen süre (1.0 mg/kg), Roküronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun sugammadeks (16 mg/kg, 3 dakika sonra) ilegeri kazanımına kadar geçen süre (1.2 mg/kg) ile karşılaştırılmıştır.

Roküronyum ya da Sugammadeks ya da Süksinilkolin Uygulamasından % 10 Tı Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Birleştirilmiş analizde, 1.2 mg/kg roküronyum bromür sonrasında 16 mg/kg sugammadeks için nöromüsküler bloktaki aşağıdaki geri dönüş süreleri bildirilmiştir:

Roküronyumdan 3 Dakika Sonra Sugammadeks Uygulamasından 0.9, 0.8 ya da 0.7’ lik T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Böbrek Yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliğinin olduğu ve olmadığı cerrahi hastalarında yapılan iki açık etiketli çalışmada sugammadeksin etkililik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Çalışmaların birinde, 1-2PTC’de roküronyum ile indüklenen bloğu takiben sugammadeks uygulanmıştır (4 mg/kg;N=68); diğer çalışmada sugammadeks T2 yeniden ortaya çıktığında uygulanmıştır (2 mg/kg;N=30). Böbrek yetmezliği olmayan hastalarla karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda nöromüsküler bloğun iyileşmesi biraz daha uzun sürmüştür. Bu çalışmalardaşiddetli böbrek yetmezliği için rezidüel blok ya da yeniden ortaya çıkan nöromüsküler blokbildirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Kmilim:

Sugammadeksin farmakokinetik parametreleri, komplekse bağlı olan ve komplekse bağlı olmayan sugammadeks konsantrasyonlarının toplamından yola çıkılarak hesaplanmıştır.Anestezi altındaki gönüllülerde klerens ve dağılım hacmi gibi farmakokinetik parametrelerinkomplekse bağlı olein ve komplekse bağlı olmayan sugammadekste aynı olduğu kabuledilmektedir.

Dağılım:

Böbrek fonksiyonu normal olan yetişkin hastalarda sugammadeksin gözlenen kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 11-14 litredir (klasik, kompartman dışı farmakokinetik analizedayanarak). Erkek insan plazması ve tüm kan kullanılarak in vitro olarak gösterildiği üzere,ne sugammadeks ne de sugammadeks ve roküronyum kompleksi plazma proteinleri veyaeritrositlere bağlanmamaktadır. Sugammadeks 1-16 mg/kg doz aralığında, IV bolus dozundauygulandığında lineer kinetik gösterir.

Biyotransformasvon:

Preklinik ve klinik çalışmalarda, sugammadeksin herhangi bir metaboliti gözlenmemiştir ve eliminasyon yolu olarak ürünün değişmeden yalnızca böbrek yoluyla atıldığı gözlenmiştir.

Eliminasvon:

Böbrek fonksiyonu normal olan, anestezi altındaki yetişkin hastalarda sugammadeksin efektif yarı ömrü yaklaşık 2.5 saat ve hesaplanan plazma klerensi yaklaşık 75 ml/dak’dır (üçkompartmanın kullanıldığı bir kompartmanlı farmakokinetik analize dayanarak). Bir kütledenge çalışmasında, dozun % 90’dan fazlasının 24 saat içinde atıldığı gösterilmiştir. En az %95’ i değişmeden atılan sugammadekse katkı sağlayan dozun % 96’ sı idrarla atılmıştır. Feçesya da ekspire edilen hava ile atılım dozun % 0.02’sinden azdır. Sugammadeksin sağlıklıgönüllülere uygulanması, kompleks halindeki Roküronyumun artan renal eliminasyonu ilesonuçlanmıştır.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Sugammadeks önerilen doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasvonlar:

Böbrek yetmezliği ve yas:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla normal böbrek fonksiyonuna sahip hastaları karşılaştıran iki farmakokinetik çalışmada, plazmadaki sugammadeks düzeyleri dozuygulamasından sonra en azından ilk 20 dakika boyunca benzer olmuştur ve ardından, kontrolgrubunda düzeyler daha hızlı azalmıştır. Sugammadekse toplam maruziyet süresi uzamıştır veşiddetli böbrek yetmezliğine sahip hastalarda yaklaşık 15 kat daha yüksek bir maruziyete yolaçmıştır. Şiddetli böbrek yetmezliğine sahip hastaların bazılarında doz uygulamasından bir aysonra plazmadaki sugammadeks minimal düzeyde tespit edilmiştir.

Kompartmanlı modellemeye (üç kompartmanlı) dayanarak sugammadeksin öngörülen farmakokinetik parametreleri yaş grubuna ve böbrek fonksiyonuna göre aşağıdagösterilmektedir:

Ortalama ve varyasyon katsayısı (% olarak CV) sunulmaktadır.

Cinsiyet:

Cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Irk:

Japon ve beyaz ırktan sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, farmakokinetik parametrelerde klinik açıdan önemli farklılıklar gözlenmemiştir. Sınırlı veriler siyah ya daAfrika kökenli Amerikalılarda farmakokinetik parametrelerde farklılıklara işaretetmemektedir.

Vücut Ağırlığı:

Yetişkin ve yaşlı hastaların popülasyon farmakokinetik analizi, klerens ve dağılım hacmi ile vücut ağırlığı arasında klinik açıdan önemli bir ilişki ortaya koymamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite potansiyeli ve üreme toksisitesi, lokal tolerans ya da kan ile geçimliliği içeren gelenekselçalışmalara dayanılarak insanlara yönelik özel bir tehlikenin olmadığını ortaya koymuştur.

Sugammadeks, birçok organdan hızlıca atılır; bununla birlikte bileşik sıçanda kemik ve dişte bir miktar birikim gösterir. Geri dönüşlü bağlanmada yer alan en olası bileşen, bu dokulardakianorganik matris olan hidroksi apatittir. Genç erişkin ve olgun sıçanlar ile yapılan preklinikçalışmalarda, bu tutulmanın, diş rengi ya da kemik kalitesi, yapısı, yapım-yıkımı ve gelişiminiistenmeyen şekilde etkilemediği gösterilmiştir. Yavru sıçanlarda, tekrarlanan dozuygulamasından sonra kesici dişlerde beyazımsı renk değişimi ve diş minesi oluşumundabozukluk gözlenmiştir ancak bu olaylar 4 mg/kg olan klinik maruz kalımdan 48-480 kat dahayüksek maruz kalım düzeylerinde gerçekleşmiştir.