5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihipertansif İlaçlar ATC kodu: C09B B05

Etki Mekanizması

DELİX DUO bileşiminde yer alan kalsiyum antagonisti felodipin ve ADE inhibitörü ramipril, periferik kan damarlarını genişleterek, kan basıncını düşürür. Kalsiyum antagonistleri arteriyal kanalları genişletirken ADE inhibitörleri hem arteriyal hem de venöz kanalları genişletir. Vazodilatasyon ve buna bağlı olarak kan basıncındaki azalma, sempatik sinir sisteminin ve renin anjiyotensin sisteminin aktivasyonuna neden olabilir. ADE’nin inhibisyonu plazma anjiyotensin Il’de düşüş ile sonuçlanır.

Tek doz DELİX DUO’nun antihipertansif etkisi, uygulamadan 1 - 2 saat sonra başlar. En yüksek antihipertansif etkiye 2-4 hafta içinde ulaşılır ve uzun süreli tedavilerde bu etki devam eder. Kan basıncındaki azalma, 24 saat süresince sağlanır. Morbidite ve mortalite verileri bulunmamaktadır.

Felodipin, vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkisiyle periferik vasküler direnci azaltarak, arteriyal kan basıncını düşüren, seçici bir vasküler kalsiyum antagonistidir. Arteriyollerdeki düz kaslara yönelik seçiciliği nedeniyle, terapötik dozlardaki felodipinin, kalp kasılmasına veya iletime direkt etkisi bulunmamaktadır. Renal vasküler direnç, felodipin kullanımı ile azalır. Normal glomerüler filtrasyon hızı felodipin kullanımından etkilenmez, ancak böbrek yetmezliği olan hastalarda, glomerüler filtrasyon hızı artabilir. Felodipin hafif natriüretik/diüretik etki gösterir ve sıvı birikimi oluşmaz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Felodipin Emilim:

Felodipinin biyoyararlanımı yaklaşık %15’dir ve yiyeceklerle birlikte alımı biyoyararlanımını etkilemez. Doruk plazma konsantrasyonuna 3-5 saat sonra ulaşılır.

Daâılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 99’undan fazladır. Kararlı durumdaki dağılım hacmi 10 1/kg’dır. Eliminasyon fazındaki felodipinin yarılanma ömrü yaklaşık 25 saattir ve kararlı duruma 5 gün sonra ulaşılır. Uzun dönem tedavide birikme riski bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Felodipin karaciğerde metabolize olur ve tanımlı tüm metabolitleriniıı vazodilatör etkisi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Ortalama klerensi 1200 ml/dakika’dır. Yaşlı hastalardaki azalan klerens felodipinin plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Bununla beraber yaş, plazma konsantrasyonları arasındaki bireysel farklılığı kısmen açıklar. Verilen dozun yaklaşık %70M mctabolitleri halinde idrarla ve %10’u feçesle atılmaktadır. Dozun % 0.5’inden daha azı değişmeden idrarla atılmaktadır. Böbrek fonksiyonlarındaki yetmezlik, felodipinin plazma konsantrasyonunu etkilememektedir.

Ramipril

Ramiprilatın farmakokinetik parametreleri ramiprilin intravenöz uygulamasını takiben belirlenmektedir.

Emilim:

Ramiprilin oral alımını takiben ramiprilatın biyoyararlanımı yaklaşık % 28’dir. 2.5 mg ramiprilin intravenöz uygulamasını takiben dozun yaklaşık % 53"ü ramiprilata dönüşür. Ramiprilatın en yüksek serum konsantrasyonuna uygulamadan 2-4 saat sonra ulaşılır. Yiyeceklerle birlikte alımı emilim ve biyoyararlanımını etkilemez.

Dağılım:

Ramiprilatın protein bağlama oranı yaklaşık %55’dir. Dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir. 5-10 mg tekrarlanan günlük dozda, etkin yarılanma ömrü 13-17 saattir. Kararlı duruma yaklaşık 4 gün sonra ulaşılır.

Biyotransformasvon:

Ramipril karaciğerde metabolize olur ve aktif metaboliti ramiprilatın yanı sıra farmakolojik olarak inaktif metabolitler de belirlenmiştir. Karaciğer fonksiyonlarında yetmezlik olan hastalarda aktif metabolit ramiprilat oluşumu azalabilir.

Eliminasyon:

Metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla atılır. Renal klerensi 70-100 ml/dakika’dır ve toplam klerens yaklaşık 380 ml/dakika’dır. Böbrek fonksiyonlarındaki yetmezlik ramiprilatın eliminasyonunu ve idrarla atılımını yavaşlatır.

Kombinasyon ürününün özellikleri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve maymunlar üzerinde felodipin ve ramipril kombinasyonu kullanılarak yürütülen tekrarlanan doz toksisite çalışmaları sonucunda sinerjistik bir etki görülmemiştir. Felodipin ve ramipril için klinik dışı veriler, genotoksisitesi ve kanser oluşturma potansiyeli üzerine konvansiyonel çalışmalar temelinde insanlar için özel bir tehlike içermemektedir.

Üreme toksisitesi

Felodipin: Sıçanlarda fertilite ve genel üreme performansı üzerine yapılan çalışmalarda, zor doğum /artan fetal ölüm ve erken postnatal ölümle sonuçlanan uzayan partürisyon gözlenmiştir. Tavşanlarda üreme toksisite çalışmaları anne/baba hayvanların meme bezlerinin doza bağlı olarak geri dönüşümlü genişlemesini ve fetuslarda doza bağlı dijital anomalileri göstermiştir.

Ramipril: Sıçanlar, tavşanlar ve maymunlar üzerindeki çalışmalar teratojenik bir etki göstermemektedir. Gebelik ve laktasyon sırasında verilen günlük dozlar döllerde geri dönüşümü olmayan renal pelvis dilatasyonu oluşturmuştur.