5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direk faktör Xa İnhibitÖrleri ATC kodu: B01AF02

Etki mekanizması

ELIQUIS kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitöriidür. Antitrombotik aktivite için antitrombin IIFe ihtiyaç duymaz. ELIQUIS serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa^!yıve protıombinaz aktivitesini inhibe eder. ELIQUIS^!in trombosit agregasyonu iizeriude doğrudan bir etkisiyoktur ancak tıombin aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa’yı inhibeederek, ELIQUIS tıombin üretimini ve trombiis gelişimim engeller. Hayvan modellerinde ELIOlJIS’inkullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı temsil eden dozlarda arteryel ve veııöz trombozlarınengellendiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

ELIQUIS’in farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inlıibisyonunun bir sonucu olarak, ELIÇJUIS pıotrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastiıızamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda, bu pıhtılaşmatestlerinde küçük değişiklikler olur ve bu değişiklikler büyük oranda değişkenlik gösterir. ELIQUlS^!iııfarmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez.

ELiQUIS’iıı anti-FXa aktivitesi, birden çok ticari anti-FXa kiti ile, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalma gösterilerek kanıtlanmış olsa da, bu değerler kitler arası farklılıklar göstermiştir. Klinik çalışmalardan eldeedilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için geçeriidir ve sonuçlar aşağıda verilmiştir.Anti-FXa aktivitesi ELIQUIS plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, ELIQUIS pikplazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. ELIQUIS konsantrasyonu ve anti-FXa aktivitesiarasındaki ilişki geniş bir ELIQUIS doz aralığında doğrusaldır ve Rotachrom testinin doğruluğu, kliniklaboratuvaıda kullanım için kabul edilebilir sınırlar arasında iyidir. ELIQUIS’iıı uygulanmasını takibengörülen doz ve konsantrasyon ile ilişkili değişimler, pıhtılaşma testlerine kıyasla aııti-FXa aktivitesi ile dalıabelirgin ve daha az değişkendir.

Elektif kalça veya diz operasyonunu takiben günde iki kez 2.5 mg ELIQUIS ile tedavi edilen hastalarda, ELIQUIS 2.5 mg BID dozu ile tahmin edilen kararlı durum anti-FXa aktivitesi maksimum ve minimumdeğerleıisırasıyla 1.3 iU/mL (5,/95. yüzdelik değer 0.67-2.4 RJ/mL) ve 0.84 lU/mL’dir (5./95. yüzdelikdeğer 0,37-1.8 IU/mL), ve dozlama aralığı üzerinde tepe-çukıır anti-FXa aktivitesinde 1.6 kattan az değişimolduğunu göstermektedir.

Atriyal fİbıilasyon olan hastalarda ELIQUIS 5 mg BID dozu ile tahmin edilen kararlı durum anti-FXa aktivitesi maksimum ve minimum değerleri sırasıyla 2.6 RJ/mL (5795. yüzdelik değer 1.4-4.8 RJ/mL) ve 1,5RJ/mL’dir (5./95. yüzdelik değer 0.61-3.4 RJ/mL). Dozun 2.5 mg BDD’ye azaltılması için kriterlerikarşılayan AF hastalarında tahmin edilen kararlı durum anti-FXa aktivitesi maksimum ve minimumdeğerleri sırasıyla 1.8 RJ/mL (5./95. yüzdelik değer 1.0-3.3 RJ/mL) ve 1.2 lU/mL’dir (5./95. yüzdelik değer0.51-2.4 IU/nıL), ve dozlama aralığı üzerinde tepe-çııkur anti-FXa aktivitesinde 1.7 kattan az değişimolduğunu göstermektedir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’niıı önlenmesi (VTE tedavisi) için ELIQUIS 2.5 mg BID dozu İle tahmin edilen kararlı durum aııti-FXa aktivitesi maksimum ve minimum değerleri sırasıyla 1.0IU/mL (5./9S. yüzdelik değer 0.46-2.5 IU/mL) ve 0.49 IU/nıL (5-/95, yüzdelik değer 0.17-1.4 IU/mL);ELIQUIS 5 mg BID dozu ile tahmin edilen kararlı durum anti-FXa aktivitesi maksimum ve minimumdeğerleri sırasıyla 2,1 IU/mL (5,/95. yüzdelik değer 0.91-5.2 IU/mL) ve 1.0 IU/ıııL (5./9S. yüzdelik değer0.33-2.9 RJ/mL); ELIQUIS 10 mg BID dozu ile tahmin edilen kararlı durum aııti-FXa aktivitesi maksimumve minimum değerleri sırasıyla 4.2 IU/mL (5,/95. yüzdelik değer 1.8-10.8 IU/mL) ve 1.9 RJ/mL’dir (S./95.

yüzdelik değer 0.64-5.8 IU/mL), ve dozlaıua aralığı üzerinde tepe-çukur aııti-FXa aktivitesinde 2.2 kattan az değişim olduğunu göstermektedir.

ELIQUIS tedavisi maruziyetin izlenmesini gerektirmese de, ELIQUIS maruziyetiniıı bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmişkantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

Klinik etkinlik ve güveıılilik

VTE önlenmesi: elektif kalça veya dizreplasmanı operasyonu

ELIQUIS klinik programı, elektif kalça veya diz replasmam geçiren yetişkin hastaları içeren geniş bir popülasyoııda VTE’nin engellenmesinde ELIÇUIS’in etkinlik ve güvenliliğini belirlemek amacıylatasarlanmıştır. Toplanı 8464 hasta, günde iki kez oıal 2.5 mg ELIQUIS veya günde bir kez 40 ıııgenoksapariıı (4,228 hasta) alacak şekilde, iki pivotal, çiftkör ve çok uluslu çalışmada raııdomize edilmiştir.ADVANCE-3 çalışmasına elektif kalça replasmam geçiren 5407 hasta ve ADVANCE-2 çalışmasına elektifdiz replasmam geçiren 3057 hasta alınmıştır. ilk ELIQUIS dozu operasyondan 12 ila 24 saat sonra verilirkenenoksapariıı operasyondan 9 ila 15 saat önce başlanmıştır. Hem ELIQUIS hem de enoksapariıı ADVANCE-3 çalışmasında 32-38 giin ve ADVANCE-2 çalışmasında 10-14 gün süreyle verilmiştir.

VTE/tüm nedenlere bağlı ölümlerin (ADVANCE 3 Bağıl risk: 0.36, %95 GA (0.22-0.54) p < 0.0001; ADVANCE 2 Bağıl risk: 0.62, % 95 GA (0.51-0.74) p < 0.0001) bir bileşimi olan prinıer sonlamınnoktasında ve proksinıal DVT, fatal olmayan pultnoner emboli (PE) ve VTE-iüşkili ölümün (ADVANCE 3Bağıl risk: 0.40, % 95 GA (0.15-0.80) p: 0.0107; ADVANCE 2 Bağıl risk: 0.50, % 95 GA (0.26-0.97)p:0.0373) bir bileşimi olan Majör VTE sonlamın noktasında ELIQUIS enoksaparine kıyasla hem elektifkalça hem de diz replasmam geçiren hastalarda istatistiksel olarak daha üstün azalma sağlamıştır.

Majör kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama kompozitİ (CRNM), ve tüm kanamaları içeren güveıılilik sonlamın noktalarında 40 mg enoksapariıı ile tedavi edilen hastalara kıyaslaELIQUIS 2.5 ıııg ile tedavi edilenlerde benzer oıaıılar görülmüştür. Tüm kanama kriterleri operasyonbölgesi kanamasını içermiştir.

Kanama, aııenıi ve transamiııaz düzeylerinde anormallik gibi advers reaksiyonların toplam insidaıısı, elektif kalça ve diz replasmam operasyonu geçiren hastalarda yapılan Faz II ve faz III çalışmalarda enoksapariııalan hastalara kıyasla ELIQUIS alan hastalarda sayısal olarak daha düşüktür.

Nonvalvüler atrival fıbrilasvonht (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi Klinik programda (ARISTOTLE: ELIÇUIS’e karşı varfariıı, AVERROES: EEIÇUIS’e karşı ASA), 11.927hasta ELIÇUIS’e raııdomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta raııdomize edilmiştir. Bu program,nonvalvüler atıiyal fıbrilasyoıı (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunanhastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde ELIQUIS’iıı etkinliğini ve güvenliliğinigöstermek üzere tasarlanmıştır:s geçirilmiş inme veya TİA yaşın >75 olması hipertansiyon diabetes mellitus

semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf >11)

ARISTOTLE ÇALIŞMASI

ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 iıasta günde iki kez 5 mg ELIQUIS (veya belli hastalarda günde iki kez 2.5 mg [%4.7], Bkz. Bölüm 4.2) veya varfariıı (hedef INR aralığı 2.0-3.0) ile çift kör olarakraııdomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır.

Çalışmada ELIQUIS, inmenin (hemoıajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlamın noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir.

(ARISTOTLE Tehlike oranı (%95 GA): 0.79 (0.66- 0.95) p: 0,0114)

Varfarine raııdomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yiizdesi (INR 2-3) %66 olmuştur.

ELIQUIS, merkezi TTR’nİn farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından varfariııe kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR’ııiıı en yüksek Vİ’İLik bölümünde varfariııe karşı ELIQUIS İçintehlike oranı 0.73 (%95 GA, 038, 1.40) olmuştur.

Hem majör kanama (Tehlike oranı (%95 GA): 0.69 (0.60, 0.80) p < 0.0001) hem de tüm nedenlere bağlı ölümün (Tehlike oranı (%95 GA): 0.89 (0.80, 1.00) p: 0.0465) kilit sekonder sonlamın noktalarındaistatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır

ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları ELIQUIS için %1.8 ve vaıfariıı için %2.6 olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, reııal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya TİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkinlik ve majör kanama bulguları, çalışmada incelenen genelpoptilasyoııa ilişkin birincil etkinlik bulgularıyla tutarlı olmuştur.

ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve ıektal kanama) İnsidansı ELIQUIS ile %0.76/yıl ve vaıfariıı ile %0.86/yıl olmuştur,

AVERROES ÇALIŞMASI

AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta, günde iki kez ELIQUIS 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2.5 mg [%6.4], Bkz. Bölüm 4.2) veyaASA tedavisine raııdomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararına göre günde bir kez 81 mg (%64), 162mg (%26.9), 243 mg (%2.1) veya 324 mg (%6.6) dozda verilmiştir. Hastalara ortalama 14 ay boyuncaçalışına ilacı uygulanmıştır.

Uygun bir giivenlİlik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik emboliztnin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağmışız veri izleme kurulunun önerisi üzerine erken sonlandmlmıştır.

AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları ELIQUIS için %1.5 ve ASA için %1.3 olmuştur.

Çalışmada ELIQUIS, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlamın noktalarında ASA’ya kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük eldeetmiştir. (Tehlike oranı (%95 GA):0.45 (0.32, 0.62) p < 0.0001).

İstatistiksel anlamlı üstünlük ayrıca inme, sistemik embolizm, MI veya vaskiiler Ölüm birleşik sonlamın noktasında da elde edilmiştir. (Tehlike oram (%95 GA): 0.66 (0.53, 0.83) p: 0.003)

ELIQUIS ve ASA arasında majör kanama insidansıııda istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır. (Tehlike oram (%95 GA): 1.54 (0.96, 2,45) p: 0.0716)

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVTve PE’nin önlenmesi (VTE tedavisi)

Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin / varfariııe karşı ELIQUIS, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı ELIQU1S), ELIQUIS’in DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTE vc/veya PE için 6-12 aylıkaııtikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE’nin önlenmesi (ANPLIFY-EXT) için uzatılmıştedavinin etkililik ve güvenliliğiııi göstermek üzere dizayn edilmiştir. Pler iki çalışma da semptonıatikproksimal DVT veya semptonıatik PE’si olan hastalarda raııdomize, paralel grup, çift-kör, çok ulusluçalışmalardı. Tüııı kilit giivenlİlik ve etkililik sonlamın noktaları bağımsız körlenmiş bir komite tarafındandeğerlendirilmiştir.

AMPLIFY çalışması

AMPLIFY çalışmasında toplam 5,395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral ELIQUIS’i takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral ELIQUIS tedavisine veya en az 5 giiıı boyunca günde iki kez subkııtan 1mg/kg enoksaparin (INR> 2 olana kadar) ve 6 ay boyunca oral vaıfariıı (hedef İNR aralığı 2.0-3.0)tedavisine raııdomize edilmiştir.

Ortalama yaş 56.9’du ve hastaların %89.8’İnde pıovoke edilmemiş VTE olayları mevcuttu. Varfariııe raııdomize edilen hastalar için terapötİk aralıktaki (INR 2.0-3.0) ortalama zaman yiizdesi 60.9’dıı. ELIQUIS,tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde, değişik merkez TTR seviyelerinde azalmagöstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekte noksaparin/varfarine kıyasla ELIQUIS’in relatif riski 0.79’dıı(%95 GA, 0.39, 1.61).

Çalışmada, ELIQUIS’in tekrarlayan semptomatik VTE (Ölümcül olmayan DVT veya ölümcül olmayan PE) veya VTE-ilişkili öltim kombine primer sonlamın noktasında etkisinin enoksaparin/varfaıine gÖıe non-inferior olduğu gösterilmiştir {Bkz Tablo 2)

Tablo 2: AMPLIFY çalışmasının etkililik sonuçlan

*Enoksaparin /varfarine kıyasla non-İnferior (P<0.0001)

ELTQUIS’in VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0.9; %95 GA (0.5, 1.6)] veya DVT [Rölatif risk 0.8; %95 GA (0.5, 1.3)) tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililik yaş, cinsiyet, vücut-kütleindeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü, DVT trombozıınun yeri, ve geçmişte parenteralheparin kullanan alt gruplarda genelde tutarlıydı.

Primer güveni ilik sonlamın noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer giivenlilik sonlamın noktasında apikasaban, enoksaparin/vaıfarine göre istatistiksel olarak üstündü [Rölatif risk 0.31; %95 GA (0.17, 0.55),p değeri <0.0001] (Bkz. Tablo 3)

Tablo 3: AMPLIFY çalışmasındaki kanama sonuçları

Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/varfarin ile karşılaştırıldığında ELIQUIS grubunda genel olarak daha düşüktü. ISTH majör gastrointestinal kanamaELIQUIS ile tedavi edilen hastaların 6 (%0.2)’sında ve enoksaparin/varfarin ile tedavi edilen hastaların 17(%0.6)’siııde gözlenmiştir.

AMPLIFY-EXT çalışması

AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2,482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagiilan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca giiııde iki kez 2.5 mg oıai ELIQUIS, günde iki kez 5 mg oral ELTQUISveya plasebo gruplarına ıaiıdomize edilmiştir. Bunlardan 836 hasta (%33,7) AMPLIFY-EXT çalışmasınaalınmadan önce AMPLIFY çalışmasına katılmıştır. Ortalama yaş 56.7 idi ve hastaların %91.7’sinde provokeedilmemiş VTE olayları mevcuttu.

Çalışmada ELIQUIS^}in her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm primer sonlamın noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstün bulunmuştur (Bkz. Tablo 4).

* p değeri < 0.0001

** kompozit sonlamın noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlannııştır (Örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiyse sadece DVTraporlaıımıştır)

*** Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir

Bir VTE’ııin tekrarlamasının önlenmesi için ELIÇUIS’in etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI), ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur.

Primer güveıılilİk sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamaydı. Çalışmada her iki ELIQUIS dozu için majör kanama İnsidansı istatistiksel olarak plasebodaıı farklı olmamıştır. Günde iki kez ELIQUIS 2.5 mg veplasebo tedavi grupları arasında majör + CRNM, minör ve tüm kanama iıısidaıısında istatistiksel olarakbelirgin bir fark olmamıştır (Bkz. Tablo 5).

Tablo 5: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki kanama sonuçları

ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda ELIQUIS ile tedavi edilen 1 hastada (%0.1) gözlenmiş, gtinde iki kez 2.5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastada gözlenmemiş, ve plasebo ile tedaviedilen 1 hastada (%0.i) gözlenmiştir.

S.2 Faımakoldnetik özellikler

Emilirn:

10 ıııg’a kadar dozlarda ELIQUIS’in mutlak yararlanılın yaklaşık % 50’dir. ELIQUIS hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cıııaks) tablet alimini takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ile birliktealınması 10 mg dozunda ELIQUIS EAA veya Cıııaks değerlerini etkilemez. ELIÇUIS besinler ile bildikteveya tek başına alınabilir.

Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ % 20 ve ~ % 30 varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi ELIQUIS’iıı maruziyet parametreleri düşük ila orta derece değişkenlik gösterir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

Bivotransformasvon:

3-oksopiperidiııil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidıoksilasyonu majör biyotransformasyoıı bölgeleridir. ELIQUIS büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19,ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş ELIQUIS insan plazmasında bulunan majör ilaçlailişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez

Eliminasvon

ELIQUIS’in birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan ELIQUIS dozunun yaklaşık %25’i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. BLlQUiS’in renal atılımı toplam klerensiıı yaklaşık%27’sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışıçalışmalarda izlenmiştir. ELIQUIS taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) içinsübstıattır.

ELIQUIS⁵in total klereıısi 3.3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

ELIQUIS farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg’a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile oıaııtısal artış gösterir. ELIQU1S, > 25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilirn ile biyoyararlanımda azalma gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Bozulmuş renal fonksiyonun ELIQUIS pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatiııin klereıısi ile değerlendirildiği üzere, ELIQUIS marııziyetinde renal fonksiyonda azalma ile ilişkilibir artış görülmüştür. Hafif (kreatiııin klereıısi 51 — 80 mL/dk), orta (kreatiııin klereıısi 30 - 50 ıııL/dk) veağır (kreatiııin kleıensi 15-29 ıııL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, ELIQUIS plazmakonsantrasyonları (EAA) normal kreatiııin klereıısi olan kişilere kıyasla sırasıyla % 16, 29 ve 44 oranındaartmıştır. Böbrek yetmezliğinin ELIQUIS plazma konsantrasyonu ve antİ-FXa aktivitesi arasındaki ilişkiüzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg ELIQUIS uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla ELKJUIS’iıı EAA’ı %36 artmıştır. Tek doz 5mg ELIQUIS uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu son evre böbrek hastalığı olanhastalarda ELIQUIS diyaliz kleı ensi 18 ıııL/dk olacak şekilde ELIQUIS EAA³ m i %14 düşürmüştür. Bunedenle, hemodiyalizin ELIQUIS doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child -Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (ıı = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın (Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (ıı = 2)) 16 sağlıklı gönüllü ilekarşılaştırıldığı bir çalışmada, ELIQU1S 5 mg tek dozunun fannakokinetilc ve farmakodinamiği karaciğeryetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Aııti-faktör Xa aktivitesi ve INR’de görülen değişimler,hafif - orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.

Geriatrik popülasvon

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olııp ortalama EAA değeri yaklaşık % 32 daha fazladır.

Cinsiyet

ELIQUIS marııziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık % 18 daha fazladır.

Etnik köken ve ıı k

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve Siyah ırktan gönüllüler arasında ELIQUIS farmakokiııetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya diz replasmanıameliyatı ardından ELIQUIS alan hastaları içeren bir popiilasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçlan dafaz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki ELIOUIS marııziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha fazlamaruziyet ile ilişkilidir.

Farmakokinetİk/farmakodinamik ilişki

ELIQUIS plazma konsantrasyonu ve birçok PD sonlamın noktası (antİ-FXa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozlarınuygulanmasını takiben İncelenmiştir. ELIQUIS konsantrasyonu ve faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişkidoğrusal bir model ile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilenile tutarlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojeııik potansiyel, feıtilite ve embriyo-fetal gelişim ve jiiveııil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel çalışmalardan edinilen kliniköncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler ELIQUIS’in kail koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuşya da hiç olmamıştır. Ancak, bu dunım insanlarla karşılaştırıldığında non-klinik türlerin daha düşük birduyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.