5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

EYLEA’nın çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda erişkindeki endikasyonlarda kullanım söz konusudeğildir.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir özel uygulama gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Oküler veya perioküler enfeksiyonda,

• Aktif şiddetli intraoküler inflamasyonda,

• Aflibersepte ya da EYLEA’nın içerdiği diğer bileşenlerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Endoftalmit:

EYLEA ile yapılanlar da dahil olmak üzere intravitreal enjeksiyonların, endoftalmit ile ilişkisi bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EYLEA uygulanırken her zaman uygunaseptik enjeksiyon teknikleri kullanılmalıdır. Endoftalmiti düşündüren herhangi bir semptomvarlığında hekimlerine gecikmeden başvurmaları konusunda hastalara bilgi verilmeli vehastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Göz içi basıncında yükselme:

Göz içi basıncında yükselme, EYLEA ile yapılanlar da dahil olmak üzere intravitreal enjeksiyonlardan sonraki 60 dakika içerisinde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler). Glokomu yeterli derecede kontrol altına alınamamış hastalara özel dikkatgösterilmesi gerekmektedir (intraoküler basınç > 30 mmHg iken EYLEA uygulamayınız). Bunedenle tüm vakalarda hem göz içi basıncı hem de optik sinir başı perfüzyonu takip edilmelive hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir.

İmmünojenisite:

Terapötik bir protein olmasından dolayı EYLEA ile immünojenisite potansiyeli bulunmaktadır (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen Etkiler”). Hastalar; intraoküler inflamasyonunherhangi bir belirti veya bulgusunu (örneğin; ağrı, fotofobi veya hipersensitivitenin klinik birbelirtisi olabilen kızarıklık) bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Sistemik etkiler:

VEGF inhibitörlerinin intravitreal enjeksiyonunun ardından non-oküler hemorajiler ve arteriyel tromboembolik olayları da içeren sistemik advers olaylar rapor edilmiştir ve buolayların VEGF inhibisyonu ile ilişkili olabileceğine dair teorik bir risk bulunmaktadır.

Diğer:

YBMD ve SRVT için kullanılan diğer intravitreal anti-VEGF tedavilerinde olduğu gibi aşağıdakiler de geçerlidir:

• Her iki göze eş zamanlı EYLEA tedavisi uygulanmasının güvenliliği ve etkililiğiüzerine sistematik olarak çalışılmamıştır.

• Yaş tip YBMD için anti-VEGF tedavisinden sonra retina pigment epitel yırtılmasıgelişmesiyle ilgili risk faktörleri, geniş ve/ veya yüksek pigment epitel retinadekolmanını içermektedir. EYLEA tedavisine başlanıldığında retina pigment epitelyırtılmaları, bu risk faktörlerini taşıyan hastalarda dikkate alınmalıdır.

• Regmatojen retina dekolmanı ya da evre 3 veya 4 maküler delikleri olan hastalardatedavi kesilmelidir.

• Bir retina çatlağı durumunda doz alımı durdurulmalı ve tedaviye çatlak tamameniyileşene kadar devam edilmemelidir.

• Aşağıdaki durumlarda doz alımı durdurulmalı ve tedaviye bir sonraki planlanantedaviden daha önce devam edilmemelidir:

en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde (BCVA) son görme keskinliğideğerlendirmesine göre 30 harf veya daha fazla azalma;

foveanın merkezini kapsayan subretinal hemoraji, ya da hemorajiboyutunun toplam lezyon alanının >%50’sinden daha büyük olması.

• Gerçekleştirilen ya da planlanan bir intraoküler cerrahi durumundan 28 günöncesinde veya sonrasında doz alımı kesilmelidir.

• Potansiyel faydası fetüse yönelik potansiyel riskine ağır basmadığı sürece EYLEAgebelikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

• Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve son intravitrealaflibersept enjeksiyonundan sonra en az 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrolyöntemi kullanmalıdır (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

• İskemik, kronik SRVT hastalarının tedavisiyle ilgili sınırlı deneyim bulunmaktadır. Geri döndürülemez iskemik görsel fonksiyon kaybı klinik belirtisigörülen hastalarda tedavi önerilmemektedir.

• Diyabetik retinopatisi olan hastalarda EYLEA ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

EYLEA ile herhangi bir resmi ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Verteporfin fotodinamik tedavisi (PDT) ve EYLEA’nın birlikte kullanımı üzerine çalışılmamıştır, bu nedenle bir güvenlilik profili oluşturulmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince sırasında ve son intravitreal EYLEA enjeksiyonundan sonra en az 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Afliberseptin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

”).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

EYLEA’nın anneye sağlayacağı potansiyel yarar, fetüs üzerindeki potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Afliberseptin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilmemelidir.

EYLEA’nın emzirme döneminde kullanılması önerilmemektedir. Emzirmenin çocuğa ve tedavinin anneye olan yararları dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi ya da EYLEAtedavisinin bırakılması yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

). Çok düşük sistemik maruziyetin söz konusu olduğuoküler uygulamadan sonra bu etkilerin görülmesi beklenmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EYLEA’nın intravitreal enjeksiyon yoluyla uygulanmasından veya ilişkili göz muayenelerinden sonra hastalar, geçici görme bozuklukları yaşayabilir. Dolayısıyla hastalar,görme fonksiyonları yeterince düzelene kadar araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yaş tip YBMD

Toplam 1824 hasta 96 haftaya kadar EYLEA kullanacak şekilde ve bu hastalar arasında 1223 hasta 2 mg dozla tedavi edilerek iki faz III çalışmada güvenlilik popülasyonunuoluşturmuştur.

Enjeksiyon prosedürü ile ilişkili ciddi advers reaksiyonlar, EYLEA ile uygulanan 1000 intravitreal enjeksiyonun 1’inden daha azında ortaya çıkmış ve endoftalmit, travmatikkatarakt ve göz içi basıncının geçici olarak yükselmesini içermiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

En yaygın görülen advers reaksiyonlar (EYLEA ile tedavi edilen hastaların en az %5’inde); konjunktival hemoraji (%26.7), göz ağrısı (%10.3), vitreus dekolmanı (%8.4), katarakt(%7.9), vitreusta uçuşan noktalar (%7.6) ve göz içi basıncının yükselmesidir (%7.2).

SRVT’ye sekonder gelişen maküler ödem

Toplam 317 hasta 100 haftaya kadar en az bir EYLEA dozu kullanacak şekilde iki faz III çalışmada güvenlilik popülasyonunu oluşturmuştur.

Enjeksiyon prosedürü ile ilişkili ciddi advers reaksiyonlar, EYLEA ile uygulanan 2728 intravitreal enjeksiyonun 3’ünde ortaya çıkmış ve endoftalmit (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri), katarakt ve vitreus dekolmanı içermiştir.

En yaygın görülen advers reaksiyonlar (EYLEA ile tedavi edilen hastaların en az %5’inde); konjunktival hemoraji (%15.8), göz içi basıncının yükselmesi (%12.9), göz ağrısı (%12.6),vitreus dekolmanı (%6.9) ve vitreusta uçuşan noktalardır (%5.7), artmış lakrimasyon (%5) veoküler hiperemi (%5).

Advers reaksiyonların listesi:

Yaş tip YBMD ve SRVT’ye sekonder gelişen maküler ödem için birleştirilmiş güvenlilik verileri

Aşağıda açıklanan güvenlilik verileri, yaş tip YBMD ve/veya SRVT faz III çalışmalarında bildirilen ve enjeksiyon prosedürü ya da tıbbi ürün ile nedensellik yönünden kabul edilebilirolasılığın söz konusu olduğu tüm advers reaksiyonları (ciddi ve ciddi olmayan) içermektedir.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre, aşağıdaki şekilde listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık***

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Konjunktival hemoraji, göz ağrısı

Yaygın: Retina pigment epitelinin yırtılması*, retina pigment epitel dekolmanı*, retinal dejenerasyon, vitröz kanama, katarakt, nükleer katarakt, subkapsüler katarakt, korneaerozyonu, kornea abrazyonu, göz içi basıncının yükselmesi, bulanık görme, vitreusta uçuşannoktalar, kornea ödemi, vitreus dekolmanı, enjeksiyon yerinde ağrı, gözlerde yabancı cisimhissi, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem, enjeksiyon yerinde hemoraji, konjunktivalhiperemi, oküler hiperemi

Yaygın olmayan: Endoftalmit**, retina dekolmanı, retina yırtılması, iritis, iridosiklit, kortikal katarakt, lentiküler opasiteler, kornea epitel defekti, enjeksiyon yerinde iritasyon, gözdeanormal his, göz kapağı iritasyonu, ön kamarada bulanıklık

Seyrek: Vitrit, üveit, hipopiyon

* Yaş tip YBMD ile ilişkili olduğu bilinen durumlardır; sadece yaş tip YBMD çalışmalarında gözlenmiştir.

** Kültür pozitif ve kültür negatif endoftalmit *** alerjik reaksiyonları içermektedir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Arteriyel tromboembolik olaylar

Yaş tip YBMD faz III çalışmalarında, antitrombotik ajan alan hastalarda konjonktival hemorajinin insidansında artış olmuştur. Bu insidans artışı ranibizumab ve EYLEA ile tedaviedilen hastalarda karşılaştırılabilir düzeydedir.

Arteriyel tromboembolik olaylar (ATE’ler), sistemik vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) inhibisyonu ile potansiyel ilişkili advers olaylardır. VEGF inhibitörlerinin intravitrealkullanımı sonrasında teorik olarak ATE riski bulunmaktadır.

Antitrombosit Çalışmacıları İşbirliği (Antiplatelet Trialists’ Collaboration-APTC) tarafından tanımlanan kriterlere göre ATE’ler arasında ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcülolmayan inme ya da vasküler ölüm (bilinmeyen nedenlere bağlı ölümler dahil) yer alır. Faz IIIyaş tip YBMD çalışmalarında (VIEW1 ve VIEW2), 96 haftalık çalışma süresince EYLEA iletedavi edilen birleştirilmiş hasta grubunda %3.3 (1824’te 60) olan insidans, ranibizumab iletedavi edilen hastalarda %3.2 (595’te 19) olmuştur (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler - Klinik etkililik).

SRVT çalışmalarında (GALILEO ve COPERNICUS), 76/100 haftalık çalışma süresince ATE insidansı, en az bir EYLEA dozu ile tedavi edilen hastalarda %0.6 (317’de 2) iken sadecesham tedavisi uygulanan hasta grubunda %1.4 (142’de 2) olmuştur.

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, EYLEA ile immünojenisite potansiyeli söz konusudur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, aylık aralıklarla 4 mg’a kadar olan dozlar kullanılmış ve 8 mg ile münferit doz aşımı vakaları oluşmuştur.

Daha yüksek enjeksiyon hacmi ile doz aşımı, göz içi basıncını yükseltebilir. Bu nedenle, doz aşımı vakalarında göz içi basıncı takip edilmeli ve tedaviden sorumlu hekimin gerekli görmesihalinde uygun tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler/Antineovaskülarizasyon ilaçları

ATC kodu: S01LA05

Aflibersept, insan IgGl’inin Fc kısmı ile birleştirilmiş insan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) reseptör 1 ve 2’nin ekstraselüler domainlerinin parçalarından oluşan birrekombinant füzyon proteinidir.

Aflibersept, Çin hamsteri over (CHO) K1 hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiştir.

Aflibersept, VEGF-A’ya ve PlGF’ye, kendi doğal reseptörlerinden daha yüksek afinite ile bağlanan, çözünebilir tuzak (decoy) reseptör görevi görür ve böylelikle bu aynı kökten gelenVEGF reseptörlerinin bu proteinlere bağlanmasını ve aktivasyonunu inhibe edebilir.

Etki mekanizması:

Vasküler endotelyal büyüme faktörü-A (VEGF-A) ve plasental büyüme faktörü (PlGF), endotelyal hücrelerin güçlü mitojenik, kemotaktik ve vasküler geçirgenlik faktörleri olarakişlev görebilen anjiyogenik faktörlerden VEGF ailesinin üyeleridir. VEGF, endotelyalhücrelerin yüzeyinde bulunan iki reseptör tirozin kinaz (VEGFR-1 ve VEGFR-2) aracılığıylaetki gösterir. PlGF ise sadece, aynı zamanda lökositlerin de yüzeyinde bulunan VEGFR-l’ebağlanır. Bu reseptörlerin VEGF-A tarafından aşırı aktivasyonu, patolojik neovaskülarizasyonve aşırı vasküler geçirgenlik ile sonuçlanabilir. PlGF bu proseslerde VEGF-A ile sinerjioluşturabilir ve ayrıca lökosit infiltrasyonunu ve vasküler inflamasyonu arttırdığı dabilinmektedir. Çeşitli oküler hastalıklar; patolojik neovaskülarizasyon, vasküler sızıntı ileilişkilidir ve/veya bu hastalıklar görme kaybına neden olduğu düşünülen retina kalınlaşmasıve retina ödemi ile sonuçlanabilir.

Aflibersept, VEGF-A’ya ve PlGF’ye, kendi doğal reseptörlerinden daha yüksek afinite ile bağlanan, çözünebilir tuzak (decoy) reseptör görevi görür ve böylelikle bu aynı kökten gelenVEGF reseptörlerinin bu proteinlere bağlanmasını ve aktivasyonunu inhibe edebilir.Aflibersept, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda bir dizi farklı oküler hastalık modelindepatolojik neovaskülarizasyonu ve vasküler sızıntıyı önleyebilmiştir. Örneğin, afliberseptinmaymunlara intravitreal uygulanması, lazer hasarından sonra belirgin koroidalneovaskülarizasyon (KNV) gelişimini ve mevcut KNV lezyonlarından ters vasküler sızıntıyıönlemiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (yaş tip YBMD)

Yaş tip YBMD, patolojik KNV ile karakterizedir. KNV’den kan ve sıvı sızıntısı, retina ödemine ve/veya retina altı/retina içi kanamaya neden olarak görme keskinliğinde kayba yolaçabilir.

EYLEA ile tedavi edilen hastalarda (birbirini takip eden üç ay süreyle ayda bir kez tek enjeksiyon, ardından her iki ayda bir tek enjeksiyon), tedaviye başlandıktan kısa bir süresonra retina kalınlığı azalmış ve ortalama KNV boyutu küçülmüştür. Bu bulgular, her ayuygulanan 0.5 mg ranibizumab ile görülen bulgular ile uyumludur.

VIEW1 çalışmasında optik koherens tomografisi (OKT) ile retina kalınlığında tespit edilen ortalama azalmalar şu şekildedir: 52. haftada her iki ayda bir EYLEA 2 mg ve ranibizumab0.5 mg/ay çalışma gruplarında sırasıyla -130 ve -129 mikrondur. Aynı zamanda, 52. haftadakizaman noktasında VIEW2 çalışmasında da OKT ile retina kalınlığında tespit edilen ortalamaazalmalar şu şekildedir: her iki ayda bir EYLEA 2 mg ve ranibizumab 0.5 mg/ay çalışmagruplarında sırasıyla -149 ve -139 mikrondur.

KNV boyutundaki küçülme ve retina kalınlığındaki azalma genellikle çalışmaların ikinci yılında da devam etmiştir.

Santral retinal ven tıkanıklığına (SRVT)sekonder gelişen maküler ödem SRVT’de retinal iskemi ortaya çıkar ve bu da sıkı bağlantıların bütünlüğünü bozan veendotelyal hücre proliferasyonunu teşvik eden VEGF salınımı için sinyal etkisi görür.VEGF’nin up-regülasyonu, kan retina bariyerinin bozulması ile ilişkilidir ve vaskülergeçirgenlikteki bu artış retina ödemi, endotelyal hücre büyümesinin stimülasyonu veneovaskülarizasyon ile sonuçlanır.

EYLEA ile tedavi edilen hastalarda (altı ay süreyle ayda bir kez tek enjeksiyon), morfolojide (OKT ile ölçülen santral retina kalınlığı [SRK]) tutarlı, hızlı ve güçlü yanıt elde edilmiştir.Ortalama SRK’de düzelmeler 24. haftaya kadar devam etmiştir.

Hem COPERNICUS hem de GALILEO çalışmalarında, başlangıca göre 24. haftadaki OKT ile ölçülen retina kalınlığı, ikincil etkililik değişkeni olmuştur. Her iki çalışmada da retinakalınlığında başlangıç ile 24. hafta arasındaki ortalama değişiklik, EYLEA lehine istatistikselolarak anlamlı bulunmuştur.

Tablo 1: GALILEO ve COPERNICUS çalışmalarında 24., 52. ve 76/100 haftalardaki farmakodinamik parametre (LOCF ile Tam Analiz Seti)

LOCF: İleri Taşınmış Son Gözlem

^A) Fark = EYLEA 2 mg Q4 - kontrol

^B) LS: En küçük kareler ortalama farkı ve güven aralığı (GA), ANCOVA modeline dayalı olup başlangıç değeri

eş değişkendir (co-variate) ve faktörler tedavi grubu, bölge (COPERNICUS için Amerika’ya karşılık diğer ülkeler ve GALILEO için Avrupa’ya karşılık Asya/Pasifik) ve başlangıç EDGK kategorisidir (>20/200 ve<20/200).

^C) COPERNICUS çalışmasında, kontrol grubu hastaları 24. hafta ile 52. hafta arasında sıklığı 4 haftada birolmak üzere, ihtiyaç duyulduğunda (görüldüğünde) EYLEA alabilmiştir.

^D) COPERNICUS çalışmasında, hem kontrol grubu hem de EYLEA 2 mg hastaları 52. hafta ile 96. hafta arasındasıklığı 4 haftada bir olmak üzere, ihtiyaç duyulduğunda (görüldüğünde) EYLEA 2 mg almıştır.

^E) GALILEO çalışmasında, hem kontrol grubu hem de EYLEA 2 mg hastaları 52. hafta ile 68. hafta arasında 8haftada bir, ihtiyaç duyulduğunda (görüldüğünde) EYLEA 2 mg almıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (yaş tip YBMD)

EYLEA’nın etkililiği ve güvenliliği, yaş tip YBMD’si olan hastalar ile yapılan randomize, çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü iki çalışmada değerlendirilmiştir. Bu iki çalışmada (VIEW1ve VIEW2) toplam 2412 hasta tedavi edilmiş ve etkililik açısından değerlendirilebilirolmuştur (1817’si EYLEA ile). Her bir çalışmada hastalar aşağıdaki 1’den 4’e kadar olan dozrejimlerinden birine 1:1:1:1 oranında randomize edilmiştir:

1) Ayda bir 3 başlangıç dozundan sonra, her 8 haftada bir 2 mg dozunda uygulanan EYLEA(EYLEA 2Q8),

2) Her dört haftada bir 2 mg dozunda uygulanan EYLEA (EYLEA 2Q4),

3) Her dört haftada bir 0.5 mg dozunda uygulanan EYLEA (EYLEA 0.5Q4) ve

4) Her dört haftada bir 0.5 mg dozunda uygulanan ranibizumab (Ranibizumab 0.5Q4).

Hastaların yaşları 49 ila 99 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 76’dır.

Hastalar çalışmaların ikinci yılında, başlangıçta randomize edildikleri dozaj yitiliğini almaya devam etmiştir; ancak bu rejim, protokolde tanımlandığı şekilde, görsel ve anatomiksonuçların değerlendirilmesi doğrultusunda karar verilen ve maksimum 12 haftalık uygulamaaralığı olacak şekilde değiştirilmiş bir dozlama programıyla uygulanmıştır.

Çalışmaların ikinci yılında, ilk olarak EYLEA 2Q8 ile tedavi edilmiş olan hastalar arasında çalışmaların ikinci yılını tamamlayanların %90’ı 6 veya daha az doz alırken %72’si 4 veyadaha az doz almıştır.

Her iki çalışmada da birincil etkililik sonlanım noktası, “Protokole Göre Tedavi” grubunda görüşün korunduğu hastaların oranı olmuş, görüşün korunması, başlangıca göre 52. haftadagörme keskinliğinde 15 harften daha az bir kayıp olarak tanımlanmıştır.

VIEW1 çalışmasında 52. haftada EYLEA 2Q8 tedavi grubundaki hastaların %95.1’inde, görüş korunurken, aynı oran ranibizumab 0.5Q4 grubundaki hastalarda %94.4 olmuştur.EYLEA tedavisinin, ranibizumaba kıyasla daha düşük (non-inferior) olmadığı ve klinikolarak eşdeğer etkililikte olduğu gösterilmiştir.

VIEW2 çalışmasında 52. haftada EYLEA 2Q8 tedavi grubundaki hastaların %95.6’sında, görüş korunurken, aynı oran ranibizumab 0.5Q4 grubundaki hastalarda %94.4 olmuştur. TümEYLEA tedavi gruplarında, ranibizumab 0.5Q4 grubuna kıyasla daha düşük (non-inferior)olmadığı ve klinik olarak eşdeğer etkililikte olduğu gösterilmiştir.

Her iki çalışmanın birleştirilmiş analizlerinin ayrıntılı sonuçları aşağıdaki tabloda ve şekilde gösterilmektedir.

Tablo 2: 52. hafta (primer analiz) ve 96. hafta etkililik sonuçları; VIEW1 ve VIEW2

çalışmalarının birleştirilmiş verileri^B)

^A) EDGK: En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği

ETDRS: Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması LS: ANCOVA ile elde edilen en küçük kareler ortalamaları

^B) Tam Analiz Seti (FAS), İleri Taşınmış Son Gözlem (LOCF), Protokole Göre Tedaviyi (PPS) oluşturan, 52.

haftada görme keskinliğinin korunduğu hastaların oranı hariç tüm analizler için

^C) Fark = EYLEA grubu değeri - ranibizumab grubu değeri. Pozitif değer EYLEA lehinedir.

^D) Normal yaklaşım ile hesaplanan güven aralığı (GA)

^E) Üç aylık doz ile tedavi başlatıldıktan sonra

^F) Tamamen -%10 üzerinde olan bir güven aralığı değeri, EYLEA’nın ranibizumabdan daha düşük etkinlikte

olmadığını (non-inferior) gösterir.

^G) 52. haftanın başlangıcında, önceden belirlenen ve yeniden tedavi kriterlerini temel alan 12 haftadan daha

seyrek olmayacak şekilde 4 haftalık sıklıklarla dozlanan hastaların yer aldığı tüm gruplar, değiştirilmiş üç aylık tedavi paradigması kullanılarak tedavi edilmiştir.

Şekil 1: Başlangıca göre 96. haftaya kadar olan zaman içerisinde görme keskinliğindeki

ortalama değişiklik; VIEW1 ve VIEW2 çalışmalarının birleştirilmiş verileri

Hafta

g EYLEA 2 mg QS hafta* Ranibizumab 0.5 mg Q4 hafta*

*) Başlangıçtan 52.haftaya kadar, EYLEA 3 aylık başlangıç dozunu takiben her 8 haftada bir uygulanmıştır. Başlangıçtan 52.haftaya kadar, ranibizumab 0.5 mg her 4 haftada bir uygulanmıştır. 52. haftanın başlangıcında,önceden belirlenen ve yeniden tedavi kriterlerini temel alan 12 haftadan daha seyrek olmayacak şekilde 4haftalık sıklıklarla dozlanan hastaların yer aldığı tüm gruplar, değiştirilmiş üç aylık tedavi paradigmasıkullanılarak tedavi edilmiştir.

Başlangıç düzeyinden en az 15 harf kazanan 96 haftadaki hastaların oranı EYLEA 2Q8 grubunda %33.44 ve ranibizumab 0.5Q4 grubunda %31.60 olmuştur.

VIEW1 ve VIEW2 çalışmalarının birleştirilmiş veri analizlerinde, önceden belirlenmiş ikincil etkililik sonlanım noktası olan Ulusal Göz Hastalıkları Enstitüsü Görme İşlevi Ölçeğinde(NEI VFQ-25) başlangıca göre klinik olarak anlamlı değişiklikler göstermiştir. Budeğişikliklerin boyutu, yayımlanmış olan çalışmalarda görülenler ile benzerdir ve EDGK’de15 harflik kazanca karşılık gelmektedir.

Başlangıca göre 52. haftada NEI VFQ-25 toplam skoru ve alt ölçeklerinde (yakın aktiviteler, uzak aktiviteler ve görmeye spesifik bağımlılık) değişiklikler açısından EYLEA ve referansürün ranibizumab arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar bulunmamıştır.

Her iki çalışmadaki tüm doz gruplarında ortalama KNV anlanındaki düşüşler belirgindir.

Her bir çalışmada ve birleştirilmiş analizlerde değerlendirilebilen tüm alt gruplarda (örn., yaş, cinsiyet, ırk, başlangıçtaki görme keskinliği, lezyon tipi, lezyon büyüklüğü) etkililik bulguları,genel popülasyonlardaki bulgular ile uyumlu olmuştur.

Çalışmaların ikinci yıllarında, etkililik genellikle 96. haftadaki son değerlendirmeye kadar sürdürülmüştür.

Çalışmaların ikinci yılında, hastaların %2-4’ünde aylık olarak tüm enjeksiyonlar gerekmiştir ve hastaların üçte birinde sadece bir aylık bir tedavi aralığıyla en az bir enjeksiyongerekmiştir.

Geriyatrik hastalar:

Yaş tip YBMD klinik çalışmalarında, EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık %89’u (1616/1817) 65 yaş ve üzeri, yaklaşık %63’ü (1139/1817) 75 yaş ve üzeri olgulardır.

Santral retinal ven tıkanıklığına (SRVT) sekonder gelişen maküler ödem EYLEA’nın etkililiği ve güvenliliği, SRVT’ye sekonder gelişen maküler ödemin görüldüğühastalar ile yapılan randomize, çok merkezli, çift kör, sham kontrollü iki çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu iki çalışmada (COPERNICUS ve GALILEO) toplam 358 hasta tedaviedilmiş (217’si EYLEA ile) ve etkililik açısından değerlendirilebilir olmuştur. Her ikiçalışmada hastalar her 4 haftada bir 2 mg EYLEA (2Q4) ya da toplamda 6 enjeksiyon olacakşekilde her 4 haftada bir sham enjeksiyonları alacakları kontrol gruplarına 3:2 oranındarandomize edilmiştir.

Ayda bir uygulanan 6 enjeksiyondan sonra hastalara sadece önceden belirlenmiş olan yeniden tedavi kriterlerini karşılamaları halinde tedavi uygulanmış, GALILEO çalışmasında 52.haftaya kadar sham almaya devam eden kontrol grubu hastaları (kontrol-kontrol) bunundışında tutulmuştur. Bu zaman noktasından başlanarak önceden belirlenmiş olan kriterlerikarşılamaları halinde tüm hastalara tedavi uygulanmıştır.

Hastaların yaşları 22 ila 89 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 64’tür.

Her iki çalışmada da birincil etkililik sonlanım noktası, başlangıca göre 24. haftada EDGK’de en az 15 harf kazancı olan hastaların oranı olmuştur.

Hem COPERNICUS hem de GALILEO çalışmalarında başlangıca göre 24. haftadaki görme keskinliğindeki değişiklik, ikincil etkililik değişkeni olmuştur.

Her iki çalışmada da tedavi grupları arasındaki fark, EYLEA lehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Her iki pivot çalışmada, görüş keskinliğindeki maksimum iyileşme 3.ayda elde edilmiş, ardından 6. aya kadar görüş keskinliği ve santral retina kalınlığı üzerindekietki stabilize olmuştur. İstatistiksel olarak anlamlı bu farklılık 52. haftaya kadarsürdürülmüştür.

Her iki çalışmanın analizlerinin ayrıntılı sonuçları aşağıdaki tabloda ve şekilde gösterilmektedir.

Tablo 3: GALILEO ve COPERNICUS çalışmalarında 24. hafta, 52. hafta ve 76/100. hafta

(LOCF^C ile Tam Analiz Seti^C)) etkililik sonuçları

Şekil 2:

>oo:

e

*rt

s^;E^fj10

Q

<L> eö

s S

>00:

M.04 M >00

cl> <d

Q

<L> eö

s S

GALILEO ve COPERNICUS çalışmalarında tedavi grubunda başlangıca göre 76/100. haftaya kadar olan zaman içerisinde görme keskinliğindeki ortalamadeğişiklik (Tam Analiz Seti, LOCF)

COPERNICUS

+ 17.3

A £ -ât

A +13.0

Sabit aykk dozlama

dozlama

Aylık takip aralığında PRN

Genişletilmiş takip arakanda PRN

-4.0

Hatta

GALILEO

’+18.0

A +13.7

, Aylık takip arakanda Genişletilmiş takıp

PRN

rarakgında PRN

+6.2

Hatta

Kontrol grubu

EYLEA 2 mg

X Kontrol grubunun Eylea 2 mg ile PRN tedavisine geçişini göstermektedir

EYLEA grubunda başlangıçta perfüze hasta oranı COPERNICUS çalışmasında % 67,5 (n = 77) ve GALILEO çalışmasında % 86,4 (n = 89) olmuştur. Bu 2 çalışmada, perfüze hasta oranı76/100. haftada aynı kalmış veya artmıştır.

EYLEA tedavisinin görme fonksiyonu üzerindeki faydalı etkisi, perfüze ve non-perfüze hastalardan oluşan başlangıç alt gruplarında benzerdir.

COPERNICUS ve GALILEO çalışmalarının birleşik veri analizinde, EYLEA önceden belirlenen Ulusal Göz Sağlığı Enstitüsü Görme Fonksiyonu Anketi (NEI VFQ-25) sekonderetkililik sonlanım noktasında başlangıca göre klinik olarak anlamlı değişiklikler göstermiştir.Bu değişikliklerin büyüklüğü yayınlanmış çalışmalarda görülene benzer olup, En İyiDüzeltilmiş Görme Keskinliğinde (EDGK) 15 harf kazanıma karşılık gelmiştir.

Her bir çalışmada, değerlendirilebilen tüm alt gruplardaki (örn., yaş, cinsiyet, ırk, başlangıçtaki görme keskinliği, retinal perfüzyon durumu, SRVT süresi) tedavi etkileri ikiçalışmada da genel popülasyonlardaki bulgular ile uyumlu olmuştur.

Geriyatrik hastalar:

SRVT çalışmalarında, EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık %52’si (112/217) 65 yaş ve üzeri, yaklaşık %18’i (38/217) 75 yaş ve üzeri olgulardır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

EYLEA, gözde lokal etkiler oluşturmak üzere doğrudan vitröz içine uygulanır.

Emilim ve Dağılım:

Aflibersept, intravitreal uygulama sonrasında gözden sistemik dolaşıma yavaşça absorbe olur ve ağırlıklı olarak sistemik dolaşımda VEGF ile birlikte inaktif, stabil kompleks olarakgözlenir; bununla birlikte sadece “serbest aflibersept” endojen VEGF’ye bağlanabilir.

YBMD’si olan 6 hastada gerçekleştirilen ve örneklemenin sık yapıldığı bir farmakokinetik alt çalışmada, serbest afliberseptin maksimum plazma konsantrasyonu (sistemik Cmaks) düşükbulunmuş olup, 2 mg intravitreal enjeksiyondan sonra 1 ila 3 gün içinde yaklaşık olarakortalama 0.02 mikrogram/mL’dir (aralık: 0 ila 0.054 mikrogram/ml) ve neredeyse tümhastalarda doz uygulanmasından iki hafta sonra tespit edilemez düzeydedir. Aflibersept her 4haftada bir intravitreal uygulandığında plazmada birikmemektedir.

Hayvan modellerinde, serbest afliberseptin ortalama maksimum plazma konsantrasyonu, sistemik VEGF’nin biyolojik aktivitesini %50 oranında inhibe etmek için gereken afliberseptkonsantrasyonunun 50 ila 500 kat altında olmuştur; ki burada, dolaşımdaki serbest afliberseptdüzeyleri yaklaşık 10 mikrogram/mL’ye ulaştıktan sonra kan basıncında değişikliklergözlenmiş, yaklaşık olarak 1 mikrogram/mL’nin altına düştüğünde ise başlangıç düzeylerinegeri dönmüştür. Hastalara 2 mg dozunun intravitreal uygulanmasından sonra serbestafliberseptin ortalama maksimum plazma konsantrasyonunun, sağlıklı gönüllülerle yapılan birçalışmada sistemik VEGF’ye maksimum düzeyde bağlanmak için gereken afliberseptkonsantrasyonunun yarısının (2.91 mikrogram/mL) >100 katı altında olduğu tahminedilmektedir. Bu nedenle, kan basıncı değişiklikleri gibi sistemik farmakodinamik etkiler pekolası değildir.

Bu farmakokinetik bulgular, SRVT’si olan hastalarla yürütülen bir farmakokinetik alt çalışmada doğrulanmıştır(serbest afliberseptin plazmadaki ortalama Cmaks’ı

0.046 mikrogram/mL’dir [aralık: 0 ila 0.081 mikrogram/ml]; 1 hafta içinde tespit edilemez konsantrasyonlara ulaşılmıştır).

Biyotransformasyon:

EYLEA, protein bazlı bir terapötik olduğundan, herhangi bir metabolizma çalışması yürütülmemiştir.

Eliminasyon:

Serbest aflibersept VEGF’ye bağlanarak stabil, inert bir kompleks oluşturur. Diğer büyük proteinlerde olduğu gibi, gerek serbest gerekse bağlı afliberseptin klerensinin proteolitikkatabolizma yoluyla olması beklenir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

EYLEA ile böbrek yetmezliği olan hastalara spesifik çalışma yapılmamıştır.

VIEW2 çalışmasında, %40’ında böbrek yetmezliği (%24’ü hafif, %15’i orta ve %1’i ağır derecede) olan yaş tip YBMD hastalarının farmakokinetik analizleri, 4 veya 8 haftada birintravitreal uygulama sonrasında etkin maddenin plazma konsantrasyonları açısındanherhangi bir farklılık ortaya koymamıştır.

GALILEO çalışmasında SRVT hastalarında da benzer sonuçlar gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda tekrarlı doz toksisite etkileri, sadece planlanan klinik dozda intravitreal uygulama sonrasında, maksimum insan maruziyetinin çok üzerinde olduğu kabuledilen sistemik maruziyetlerde gözlenmiş olup bu durum, klinik kullanım açısından küçük biröneme işaret etmiştir.

İntravitreal yolla uygulanan aflibersept ile tedavi edilen maymunların burun kemiklerindeki respiratuvar epitelde erozyonlar ve ülserasyonlar, maksimum insan maruziyetinin üzerindekisistemik maruziyetlerde gözlemlenmiştir. Serbest aflibersept için Cmaks ve EAA değerlerinedayalı sistemik maruziyet, 2 mg intravitreal dozundan sonra insanlarda gözlenen değerler ilekarşılaştırıldığında sırasıyla yaklaşık 200 kat ve 700 kat daha yüksektir. Maymunlarda HiçAdvers Etkinin Gözlenmediği Düzey (NOAEL) olan 0.5 mg/göz dozunda, sistemikmaruziyet, Cmaks ve EAA bazında sırasıyla 42 kat ve 56 kat daha yüksektir.

Afliberseptin mutajenik ya da karsinojenik potansiyeline ilişkin herhangi bir çalışma yürütülmemiştir.

Gebe tavşanlar üzerinde yürütülen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında afliberseptin subkütan (0.1 ila 1 mg/kg) uygulanmasının yanı sıra intravenöz (3 ila 60 mg/kg) uygulanmasısonucunda intrauterin gelişim üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Maternal NOAEL sırasıyla3 mg/kg veya 1 mg/kg dozlarında olmuştur. Gelişimsel bir NOAEL tanımlanmamıştır.0.1 mg/kg dozunda Cmaks ve kümülatif EAA bazında sistemik maruziyetler, 2 mg intravitrealdozundan sonra insanda gözlenen değerler ile karşılaştırıldığında serbest aflibersept içinsırasıyla 17 kat ve 10 kat daha yüksektir.

Erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkiler, maymunlar üzerinde 6 aylık çalışmanın bir parçası olarak, 3 ila 30 mg/kg doz aralığında değişen intravenöz aflibersept uygulamaları iledeğerlendirilmiştir. Tüm doz düzeylerinde dişi üreme hormonu seviyelerindeki değişikliklerebağlı olarak menstrüasyon yokluğu ya da düzensizliği ve sperm morfolojisi ve motilitesindefarklılaşmalar gözlemlenmiştir. Serbest aflibersept için 3 mg/kg intravenöz dozunda gözlenenCmaks ve EAA bazında sistemik maruziyetler, 2 mg intravitreal dozundan sonra insandagözlenen değerler ile karşılaştırıldığında, sırasıyla yaklaşık 4900 kat ve 1500 kat dahayüksektir. Tüm değişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.