5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Triazol türevleri ATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir İnhibitörüdür.

Flukonazol. çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (fV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artış meydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasında immün sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Cryplococcus neoformans’a bağlı enfeksiyonlar; Microsporum ve Trichophyton türlerine bağlı enfeksiyonlar bulunmaktadır. Flukonazolün bunlardan başka endemik mikoz hayvan modellerinde de aktivitesi gösterilmiştir; bunlar arasında Blastomyces dermatitides; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Coccidioides immitis; ve hem normal hem de immünosupresif hayvanlarda Histoplasma capsulatum enfeksiyonlan vardır.

Candida albicans’dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candida türleri (ömeğin Candida krusei) ile meydana gelen süperenfeksiyon vakalan bildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450’ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarını etkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları, flukonazolün 50 mg’lık tek veya tekrarlayan dozlannın bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri (ve sistemik biyoyararlıltk), intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeyierin %90’ından yüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları doza orantılıdtr. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 İstikrarlI durum (steady State) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir, tık gün. mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısma eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür (% 11 -12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılanna iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS (beyin omuritik sıvısı)’ taki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinin takriben %80’idir.

Flukonazol stratum komeum. epidermis-dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum komeum’da birikir. Günde bir kez 50 mg’lık dozla, ı2 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez 150 mg’ltk dozla, flukonazolün stratum komeum’daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogramlg olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7.1 mikrogramlg’dır.

Haftada bir kez i 50 mg dozundan 4 ay sonra, sağiıkil ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogramlg ve ı .8 mikrogramlg olmuştur ve tedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir karut saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80’i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek doztarla tedavilerinin esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsül ün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazma konsantrasyonları karşılaştırılmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon için flukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum tükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadar sonra ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96) süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonun tükürükten eliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu.

Doerusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol 6 mg/kg dozda, prematüre yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir, maksimum beş gün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür 1. gün 74 saat ( 44-185 aralığında) olup, zamanla azalarak 7. günde ortalama 53 saate (30-131 aralığında) ve 13. günde 47 saate (27-68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan 1. gün 271 mikrogram.saatlml olup (173-385 aralığında), 7. günde artarak ortalama 490 mikrogram.saat/ml olmuştur (292-734 aralığında) ve 13. günde azalarak ortalama 360 mikrogram.saatlml (167 -566 aralığında) olmuştur. Dağılım hacmi 1. gün 1183 ml/kg (1070 -1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7. gün ortalama 1184 ml/kg (510 -2130 aralığında) ve 13. günde 1328 ml/kg (1040-1680 aralığında) olmuştur.

Yaslılarda farmakokinetik:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoienez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 1 O mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda, fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştiL 5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutaienez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’a ait 4 suşta ve fare lenfoma L5178Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir. İn vivo (flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve in vitro (1000 mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar, kromozomal mutasyona ait hiçbir kanı t göstermemiştiL