5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hematolojik ilaçlar - Düşük molekül ağırlıklı heparinler ATC kodu: B 01 AB 10

Tinzaparin sodyum antitrombotik özellikler taşıyan düşük molekül ağırlıklı bir heparindir. Anti-Xa/Anti-IIa oranı 1.5-2.5 arasındadır. Tinzaparin sodyum, geleneksel anfraksiyone heparinin enzimatik depolimerizasyonu ile üretilir. Başta Xa olmak üzere aktive olmuş pek çok koagülasyon faktörlerinin potent ortak inhibitörü olarak etkisini gösterir.

Tinzaparin sodyumun biyolojik aktivitesi, “Birinci Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparinler için Internasyonel Standartlar”a göre standardize edilmiştir ve Anti-Xa Internasyonel Ünite (IU) olarak ifade edilir.

Tinzaparin sodyumun Anti-Xa aktivitesi 70 IU/mg’dan düşük, 120 IU/mg’dan yüksek değildir. Anti-IIa aktivitesi yaklaşık 55 IU/mg’dır. Ortalama molekül ağırlığı 6.500’dir. Moleküler ağırlığı 2.000’in altındaki zincirlerin oranı %10’dan fazla değildir. Molekül-ağırlığı 2.000-8.000 arasındaki zincirlerin oranı %60-72 arasındadır (ortalama %66). Moleküler ağırlığı 8.000’in üzerindeki zincirlerin oranı ise %22-36 arasındadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Subkutan uygulama sonrası anti Xa aktiviteye dayanan mutlak biyoyaralanım yaklaşık %90 olup, maksimum aktiviteye ulaşma süresi 4-6 saattir.

Dağılım:

Vd: 3.1-5L*

*Cher,S.M,2004-Hoy,S.M,20I0 ve Micromedex

Biyotransformasyon:

Tinzaparin sodyum, karaciğerde çok az oranda desülfasyon ve depolimerizasyonla metabolize olur ve çoğunlukla değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır.

Eliminasyon:

Terminal yarı ömrü yaklaşık 3,7 saattir. İNNOHEP’in farmakolojik etkisinin uzun yarılanma ömrü olduğu için günde tek doz yeterlidir.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler:

İNNOHEP’in gebelikteki farmakokinetik özellikleri incelenmiştir. İNNOHEP ile 55 gebede yapılan farmakokinetik monitarizasyon verileri, gebe olmayanlardakinden farkılılık göstermemiştir. İlerleyen gebelik haftası ile beraber Anti-Xa seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan küçük bir düşüş gözlemlenmiştir. Tedavinin ilk haftaları ile gebeliğin ileri döneminde tinzaparin sodyum uygulamasından 4 saat sonra tepe anti Xa düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi 20ml/dk ve üzerinde olan hastalarda doz azaltılmasına gerek yoktur. Ancak ciddi renal yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30ml/dk) hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genelde heparinler ve düşük molekül ağırlıklı heparinler hafif toksik olup ve bu İNNOHEP için de geçerlidir. Akut, subakut, kronik toksisite, üreme toksisitesi ve mutajenik toksisite araştırmalarında görülen en önemli etki yüksek doz kullanımına bağlı olarak meydana gelen kanamalardır.

Hayvanlarda düşük molekül ağırlıklı heparin uygulanmasını takiben nekrotizan hematom gözlenmiştir. Ratlarda 12 aylık çalışmada osteoporotik etkiler açığa çıkmıştır. Ratlarda ve tavşanlarda 25 mg/kg dozlarına kadar düşük molekül ağırlıklı heparin uygulanması sonrası herhangi bir teratojenik potansiyel gözlenmemiştir. Prenatal olarak 10 mg/kg dozlarına maruz kalan fetuslarda kontrol grubuna göre daha düşük doğum ağırlığı bulunmuştur.