5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, monoklonal antikor ATC kodu: L01XC13

Etki Mekanizması

PERJETA, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 proteininin (HER2) ekstrasellüler dimerizasyon alanını (alt alan II) spesifik olarak hedefleyen ve bu sayedeHER2’nin ve EGFR, HER3 ve HER4 gibi diğer HER ailesi üyelerinin ligand bağımlıheterodimerizasyonunu bloke eden bir rekombinant hümanize monoklonal antikorudur.Sonuç olarak, PERJETA iki temel sinyal yolu (mitojenle aktive edilen protein (MAP)kinaz ve fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)) aracılığıyla ligand tarafından başlatılanintrasellüler sinyali inhibe eder. Bu sinyal yollarının inhibisyonu, sırasıyla hücrebüyümesinin durmasına ve apopitoza neden olabilir. Buna ek olarak, PERJETA antikorbağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) aracılık eder.

PERJETA tek başına, insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ederken, PERJETA’nın trastuzumab ile kombinasyonu, HER2’yi aşırı eksprese eden ksenograftmodellerinde antitümör aktiviteyi önemli düzeyde artırmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

PERJETA’nın HER2 pozitif meme kanserinde etkililiği, metastatik meme kanserinde randomize, karşılaştırmalı bir faz IH çalışma ve iki faz II çalışma ile (bir metastatikmeme kanseri tek kollu çalışma ve bir neoadjuvan ortamda randomize, karşılaştırmalıçalışma) desteklenmektedir.

Metastatik meme kanseri

Trastuzumab ve dosetaksel ile kombinasyon halinde PERJETA

CLEOPATRA, HER2 pozitif metastatik veya lokal olarak nüks eden, rezekte edilemeyen meme kanseri olan 808 hastayı kapsayan çok merkezli, randomize, çift kör,plasebo kontrollü bir faz III klinik çalışmadır. Klinik açıdan önemli kalp riski faktörleritaşıyan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Beyin metastazı olanhastaların çalışma dışında bırakılması nedeniyle, PERJETA’nın beyin metastazlarıüzerindeki aktivitesine ilişkin veri bulunmamaktadır. Lokal olarak nüks etmiş rezekteedilemeyen meme kanserli hastalara ilişkin veriler son derece sınırlıdır. Hastalar,plasebo + trastuzumab + dosetaksel veya PERJETA + trastuzumab + dosetaksel almaküzere 1:1 oranında randomize edilmiştir.

PERJETA ve trastuzumab 3 haftalık rejimde standart dozlarda verilmiştir. Hastalar, hastalık progresyonu, bilgilendirilmiş onam formunun geri çekilmesi veya yönetilemeztoksisite görülene dek PERJETA ve trastuzumab ile tedavi edilmiştir. Dosetaksel, en az6 siklus için üç haftada bir 75 mg/m başlangıç dozunda intravenöz infüzyon olarakuygulanmıştır. Başlangıç dozu iyi tolere edildiğinde, dosetaksel dozu araştırıcınıntakdirine bağlı olarak 100 mg/m² değerine yükseltilebilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlamın noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS); PFS, bağımsız değerlendirme merkezi (IRF) tarafından değerlendirilmiş ve randomizasyon tarihindenhastalık progresyonuna veya son tümör değerlendirmesinden itibaren 18 hafta içindegerçekleşmesi durumunda ölüme (herhangi bir nedenle) kadar olan süre olaraktanımlanmıştır. Sekonder etkililik sonlamın noktalan; genel sağkalım (OS), PFS(araştırmacı tarafından değerlendirilen), objektif yanıt oranı (ORR), yanıt süresi veFACT B Yaşam Kalitesi anketine göre semptom progresyonuna kadar geçen süredir.

Her tedavi grubunda hastalann yaklaşık olarak yansında hormon reseptörü pozitif hastalık (östrojen reseptörü pozitif ve/veya progesteron reseptörü pozitif) vardır ve hertedavi grubundaki hastaların yaklaşık yarısı daha önce adjuvan veya neoadjuvan tedavialmıştır. Bu hastalann çoğu daha önce antrasiklin tedavisi, tüm hastaların ise %11’idaha önce trastuzumab tedavisi almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastaların toplam%43’ü önceden radyoterapi almış hastalardır. Her iki grupta da hastaların başlangıçtakimedyan LVEF değeri %65.0 olmuştur (aralık %50 - %88).

CLEOPATRA çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Tablo2’de özetlenmiştir. Plaseboyla tedavi edilen gruba kıyasla, PERJETA ile tedavi edilen grupta, IRFtarafından değerlendirilen PFS düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olmuştur.Araştırıcı tarafından değerlendirilen PFS sonuçları, IRF tarafından değerlendirilen PFSsonuçlarıyla benzerdir.

Tablo 2: CLEOPATRA çalışmasının etkililik özeti

.* Primer progresyonsuz sağkalım analizi, veri kesim tarihi 13 Mayıs 2011.

** Final genel sağ kalım analizi veri kesim tarihi 11 Şubat 2014.

*** RECIST ile doğrulanan TY veya KY için en iyi genel yanıta sahip hastalar, f TY veya KY için En İyi Genel Yanıta sahip hastalarda değerlendirilmiştir.

^A Objektif yanıt oram ve yanıt süresi, IRF tarafından değerlendirilen tümör değerlendirmelerine dayanmaktadır.

Coğrafi bölge ve geçmiş adjuvan/neoadjuvan tedavi veya de novo metastatik meme kanseri sınıflandırma faktörlerine dayalı alt grupları içeren önceden belirlenmiş hasta altgruplarında tutarlı bulgular gözlenmiştir (bkz. Şekil 1). Bir post hoc inceleme verianalizi, önceden trastuzumab verilen hastalarda (n=88), IRF ile değerlendirilen PFS içinrisk (hazard) oranının 0.62 (%95 CI 0.35, 1.07), önceden trastuzumab içermeyen tedavigören hastalarda ise (n=288) 0.60 (%95 CI 0.43, 0.83) olduğunu ortaya koymuştur.

Şekil 1 IRF tarafından değerlendirilen PFS’nin hasta alt grubuna göre dağılımı

Tümü -

Kategori

Tedavi durumu Bölge

Yaş grubu Irk

Hastalık tipi ER/PgR durumuHER2 durumu

Alt Grup

De novo •

(Neo)adjuva

Avrupa Kuzey Amerika Güney ’Amerika ’<65 yaş565 yaş <75 yaş 575 vas BeyazSiyahAsyalıDiaer ’Viseral hastalık Viseral dışı hastalık

Pozitif Negatif Bilinmiyor ’IHC 3+ •FISH pozitif .

Risk Oranı (Hazard Ratio)

Nihai OS analizi, 389 hasta öldüğünde (plasebo uygulanan grupta 221 ve PERJETA uygulanan grupta 168) gerçekleştirilmiştir. Daha önce ara OS analizinde (primeranalizden bir yıl sonra yapılmıştır) gözlenen, PERJETA uygulanan grup lehineistatistiksel anlamlı OS yararı korunmuştur (HR 0.68, p=0.0002 log-sıra testi). Ölümekadar geçen medyan süre, plasebo uygulanan grupta 40.8 ay ve Peıjeta uygulanan grupta

56.5 ay olmuştur (bkz. Tablo 2, Şekil 2).

Şekil 2Kaplan-Meier Eğrisi Genel Sağkalım

Randomize tedavi ........ ftz + j + D - Pla + T + 0

Hr: Risk oram; CI: Güven aralığı; Pla: Plasebo; Ptz: Pertuzumab; T: Trastuzumab (Herceptin); D: Dosetaksel

FACT-B TOI-PFB skorlarıyla değerlendirilen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesinde yer alan iki tedavi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir.

Ek Destekleyici Klinik Çalışma Bilgileri

B017929 - Metastatik meme kanseri tek kollu klinik çalışma

BO17929 faz n, randomize olmayan bir çalışmadır ve tümörleri trastuzumab tedavisi sırasında ilerleyen metastatik meme kanserli hastalarda yapılmıştır. PERJETA vetrastuzumab ile tedavi, %24.2’lik bir yanıt sağlamış, hastaların %25.8’inde en az 6 aysüreyle hastalık stabilizasyonu elde edilmiştir; bu bulgu trastuzumab sırasındaprogresyonu takiben PERJETA’nın aktif olduğunu göstermiştir.

WO20697 - neoadjuvan kurulumda randomize karşılaştırmalı çalışma

NeoSphere (WO20697), PERJETA ile yürütülen bir faz II, çok merkezli, uluslararası bir çalışmadır ve tanısı yeni konan, erken, enflamatuvar, lokal olarak ilerlemiş HER2

pozitif meme kanseri olan ve daha önce trastuzumab tedavisi almamış 417 hastada gerçekleştirilmiştir. Cerrahi öncesinde, hastalar Tablo 3’te açıklanan şekilde dört tedavigrubundan birine randomize edilmiştir. Çalışmanın birincil sonlamın noktası,neoadjuvan tedaviyi takiben patolojik tam yanıt (pTY) oranıdır. Etkililik sonuçlan Tablo3’te sunulmuştur.

Tablo 3 WO20697 Çalışması: Birincil Etkililik - pTY Oranı Özeti (Tedavisi Amaçlanan Popülasyon)

1 PERJETA ve/veya trastuzumab 4 siklus için 3 haftalık rejimle standart dozlarda verilmiştir. Dosetaksel:75 mg/m²; tolere edilirse 4 siklus için 3 haftada bir intravenöz İ00 mg/m^2,ye artırmıştır.

2 pTY memedeki tüm invasif hastalığın yok edilmesi olarak tanımlanmıştır.

3 Pearson-Clopper yöntemi kullanarak bir numune binomu için %95 Cl.

4 Tedavi Grubu B ve C, Grup A ile; Grup D ise Grup B ile karşılaştınlmıştır.

5 Hauck-Anderson yöntemini kullanarak iki yamt oram farkı için yaklaşık %95 Cl.

6 Cochran-Mantel-Haenszal testinin p değeri, Simes multiplicity ayarlaması

İmmünoj eni site

CLEOPATRA pivotal çalışmasındaki hastalar, çoklu zaman noktalarında PERJETA’ya karşı anti-terapötik antikorlar (ATA) açısından test edilmiştir. PERJETA ile tedaviedilen hastaların yaklaşık %2.8’i (11/386 hasta) ve plaseboyla tedavi edilen hastalarınyaklaşık %6.2’si (23/372 hasta) ATA’lar açısından pozitif sonuç vermiştir. Bu 34hastanın hiçbirinde, ATA ile doğrudan ilişkilendirilen ciddi (NCI-CTCAE derece 4)infüzyon veya aşırı duyarlılık reaksiyon (anaflaksi) görülmemiştir. Ancak Derece 3 aşırıduyarlılık reaksiyonları, faz I ve faz II çalışmalarda PERJETA ile tedavi edilen 366hastanın 2’sinde (%0.5) meydana gelen, tespit edilebilir ATA’lar ile ilişkilendirilmiştir.Mevcut veriler, ATA’nın PERJETA’nın trastuzumab ve dosetaksel ilekombinasyonunun etkinliği üzerindeki etkisini değerlendirmek için yetersizdir.

Pediyatrik popülasyon

Meme kanserinde pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde gerçekleştirilen PERJETA ile ilgili çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğu bulunmamaktadır(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

Genel özellikler

Çeşitli tiplerde ilerlemiş maligniteler bulunan, PERJETA’yı tek ajan ya da kombinasyon olarak 3 haftada bir 30-60 dakikalık intravenöz infüzyon yoluyla 2 ila 25 mg/kgaralığındaki dozlarda alan, farklı klinik çalışmalara (faz I, II ve III) katılmış 481hastadan elde edilen verilerle bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır.

Emilim:

PERJETA intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Diğer uygulama şekilleri ile gerçekleştirilmiş çalışma bulunmamaktadır.

Dağılım:

Tüm klinik çalışmalar genelinde, tipik bir hastada santral (Vc) ve periferik (Vp) kompartmanda dağılım hacmi sırasıyla 3.11 litre ve 2.46 litre olmuştur.

Biyotransformasyon:

PERJETA’nın metabolizması doğrudan incelenmemiştir. Antikorlar, temel olarak katabolizma yoluyla temizlenir.

Eliminasvon:

PERJETA’nın medyan klirensi (CL) 0.235 litre/gün, medyan yarılanma ömrü ise 18 gün olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

PERJETA, önerilen doz aralığı dahilinde doğrusal farmakokinetik sergilemiştir. Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar:

Popülasyon farmakokinetik analizi temelinde, 65 yaş altı (n=306) ve 65 yaş ve üzeri (n=175) hastalar arasında PERJETA farmakokinetiğinde anlamlı bir farklılıkgözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

PERJETA için böbrek yetmezliğiyle ilgili özel çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizi sonuçlan temelinde, hafif (kreatinin klirensi [CLcr] 60 - 90ml/dak, N=200) ve orta şiddette böbrek yetmezliği (CLcr 30 - 60 ml/dak, N=71) olanhastalarda PERJETA maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal hastalann (CLcr >90 ml/dak, N=200) PERJETA maruziyeti ile benzerdir. CLcr aralığında (27 - 244ml/dak), CLcr ve PERJETA maruziyeti arasında ilişki gözlenmemiştir.

Diğer özel popülasvonlar:

Popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, cinsiyet ve etnik kökene (Japon ve Japon olmayanlar karşılaştırdığında) bağlı herhangi bir farmakokinetik farkını ortayakoymamıştır. Başlangıç albümin ve yağsız vücut ağırlığı klerensi etkileyen en önemlikovaryantlardır. Medyan klerens daha yüksek başlangıç albümin konsantrasyonları olanhastalarda düşerken, daha yüksek yağsız vücut ağırlığı olan hastalarda artmıştır. Ancak,önerilen PERJETA dozu ve planında gerçekleştirilen duyarlılık analizleri, bu iki

kovaryantın uç değerlerinde, klinik öncesi tümör ksenograft modellerinde, belirlenen hedef kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşma kapasitesinin anlamlı düzeydeetkilenmediğini göstermiştir. Bu nedenle, bu kovaryantlara dayanarak PERJETAdozajının ayarlanması gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pertuzumab etkisini değerlendirmek için hayvanlar üzerinde spesifik fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Sinomolgus maymunu tekrarlayan doz toksisite çalışmasında, erkeküreme organları üzerindeki advers etkilere ilişkin kesin sonuçlara ulaşılamamaktadır.

Üreme toksikolojisi çalışmaları, 30 ila 150 mg/kg başlangıç dozlarında ve ardından iki haftada bir verilen 10 - 100 mg/kg dozlarda, gebe sinomolgus maymunları üzerinde(gestasyon günü (GD) 19’dan 50’ye) yürütülmüştür. Bu doz seviyeleri, C_maks temelalındığında insanlar için önerilen dozun klinik açıdan 2.5 ila 20 kat fazlasına maruziyetile sonuçlanmıştır. Pertuzumabın GD 19 - GD 50 aralığında (organogenez dönemi)intravenöz uygulanması embriyotoksik olmuş, GD 25 - GD 70 arasında embriyon-fetüsölümü doza bağlı olarak artmıştır. 2 haftalık 10, 30 ve 100 mg/kg pertuzumab dozlarıyla(Cmax temel alındığında insanlar için önerilen dozun 2.5 ila 20 kat fazlası) tedavi edilengebe dişi maymunların embriyon-fetüs ölümü sırasıyla %33, 50 ve 85 olmuştur.GDİOO’deki sezaryen doğumda, tüm pertuzumab doz gruplarında oligohidramniyoz,rölatif akciğer ve böbrek ağırlığında azalma ve renal gelişim geriliği ile tutarlımikroskobik böbrek hipoplazisi kanıtı saptanmıştır. Bunlara ek olarak,oligohidramniyoza sekonder fetüs büyümesinin kısıtlanmasıyla tutarlı şekilde akciğerhipoplazisi (30 mg/kg grubunda 1/6 ve 100 mg/kg grubunda 1/2), ventriküler septaldefektler (30 mg/kg grubunda 1/6), ventrikül duvarında incelme (100 mg/kg grubunda1/2) ve minör iskelet defektleri (ekstemal - 30 mg/kg grubunda 3/6) tespit edilmiştir.Pertuzumab maruziyeti tüm tedavi gruplarının yavrularında GDİOO’deki %29-40’lıkmaternal serum seviyesinde rapor edilmiştir.

Sinomolgus maymunlarında, 150 mg/kg’ye kadar haftalık intravenöz pertuzumab uygulaması genelde iyi tolere edilmiştir. 15 mg/kg ve üzeri dozlarda, tedavi ile ilişkiliaralıklı hafif şiddetli ishal tespit edilmiştir. Maymunların bir alt grubunda, kronikdozlama (7 ila 26 haftalık dozlar) ciddi sekretuar ishal epizotlarına yol açmıştır. İshal,intravenöz sıvı replasmanı tedavisi dahil destekleyici bakım ile kontrol altına alınmıştır(bir hayvana ötanazi uygulanması hariç, 50 mg/kg/doz).