İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

PERJETA güvenliliği, çeşitli maligniteleri olan ve diğer antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde ağırlıklı olarak PERJETA ile tedavi edilen hastalardagerçekleştirilen CLEOPATRA pivotal çalışmasında veya faz I ve faz II çalışmalarda1400’den fazla hasta üzerinde değerlendirilmiştir.

Pivotal klinik çalışma CLEOPATRA’da, 408 hastaya trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte en az bir doz PERJETA verilmiştir. En yaygın advers ilaç reaksiyonları(AİRTer) (>%50) ishal, alopesi ve nötropenidir. En yaygın NCI-CTCAE (versiyon 3)derece 3-4 AİRTer (>% 10) ise nötropeni, febril nötropeni ve lökopeni, en yaygın ciddiadvers olaylar ise febril nötropeni, nötropeni ve ishaldir. Tedavi ile ilişkili ölümlerPERJETA ile tedavi edilen gruptaki hastalarda %1.2, plasebo ile tedavi edilen gruptakihastalarda ise %1.5 oranında olmuş ve ölümler başlıca febril nötropeni ve/veyaenfeksiyon nedeniyle meydana gelmiştir.

Advers reaksiyon tablosu

Tablo l’de PERJETA tedavisinin dosetaksel ve trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulandığı CLEOPATRA pivotal klinik çalışmasından elde edilen AİRTerözetlenmiştir. PERJETA trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte kullanıldığından, adversolayın belirli bir tıbbi ürün ile nedensel ilişkisinin belirlenmesi güçtür. Faz I ve Faz IIçalışmalarda, insidans ve en yaygın AİRTer, PERJETA’nın monoterapi veya eşzamanlıanti-neoplastik ajanlarla birlikte uygulanmasına bağlı olarak değişiklik gösterse de,PERJETA’nın güvenliliği, CLEOPATRA çalışmasında gözlenenle genel olaraktutarlıdır.

AİRTer, MedDRA sistem organ sınıfına (SOS) ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100)

Seyrek (>1/10000 ila <1/1000)

Çok seyrek (<1/10000)

Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilememektedir)

Her bir frekans grubu ve SOS dahilinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 1 CLEOPATRA pivotal klinik çalışmasındaki klinik olarak anlamlı AİRTerin özeti

* Ölümle sonuçlanan advers reaksiyonlar dahil.

f Febril nötropeni, nötropeni, lökopeni, lakrimasyon artışı, interstisiyel akciğer hastalığı, paronişi ve alopesi hariç bu tablodaki tüm vakalar, araşürmacı tarafından PERJETA ile nedensellik ilişkisikurulmamış olmasına karşın PERJETA monoterapi çalışmalarına kaülan hastaların en az %1 ’i içinbildirilmiştir. Çok yaygın görülen olaylar (PERJETA monoterapisi ile tedavi edilen hastaların>%10’unda bildirilmiştir) tabloda f ile belirtilmiştir.

° Aşın duyarlılık/anafılaktik reaksiyon bir grup terime dayanmaktadır.

⁰⁰ İnfüzyon reaksiyonlan/sitokin salınım sendromu bir zaman çerçevesi içerisindeki farklı terimleri içermektedir, aşağıdaki “Seçilmiş advers reaksiyonlar hakkında açıklama”başlığına bakınız.

Dosetaksel tedavisi kesildikten sonra PERJETA ve trastuzumab tedavisi uygulanan hastalarda bildirilen AİRTer

CLEOPATRA pivotal çalışmasında AİRTer, dosetaksel tedavisinin sonlandırılması ardından daha düşük sıklıkta bildirilmiştir. Dosetakselin sonlandırılması ardındanPERJETA ve trastuzumab uygulanan grupta ishal (%28.1), üst solunum yoluinfeksiyonu (%18.3), döküntü (%18.3), baş ağrısı (%17.0), yorgunluk (%13.4),nazofarenjit (%17.0), asteni (%13.4), kaşıntı (% 13.7), artralji (%11.4), bulantı (%12.7),ekstremite ağrısı (%13.4), sırt ağrısı (% 12.1) ve öksürük (% 12.1) dışında AİRTer,hastaların <%10’unda meydana gelmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonlar hakkında açıklama

Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD)

CLEOPATRA pivotal çalışmasında, plasebo uygulanan grupta çalışma tedavisi sırasında LVD insidansı PERJETA uygulanan gruba göre daha yüksek olmuştur(sırasıyla %8.6 ve %6.6). Semptomatik LVD insidansı da PERJETA uygulanan gruptadaha düşük bulunmuştur (plasebo uygulanan grupta %1.8’e karşı PERJETA uygulanangrupta %1.5) (bkz. bölüm 4.4).

İnfüzyon reaksiyonları

CLEOPATRA pivotal çalışmasında infüzyon reaksiyonu; infüzyonla aynı günde ya da infüzyon sırasında meydana gelen aşırı duyarlılık, anafılaktik reaksiyon, akut infüzyonreaksiyonu veya sitokin salınım sendromu olarak bildirilen herhangi bir olay olaraktanımlanmıştır. CLEOPATRA pivotal çalışmasında, PERJETA ile ilişkili reaksiyonlarınincelenmesine olanak tanımak için PERJETA başlangıç dozu, trastuzumab vedosetakselden bir gün önce verilmiştir. Yalnızca PERJETA uygulanan ilk günde,infüzyonla ilişkili reaksiyonların genel sıklığı, plaseboyla tedavi uygulanan grup için%9.8 ve PERJETA tedavisi uygulanan grupta %13.2’dir; infüzyonla ilişkilireaksiyonların büyük kısmı hafif veya orta şiddetlidir. PERJETA tedavisi uygulanangruptaki en yaygın infüzyon reaksiyonları (>%1.0) bulantı, pireksi, ishal, ürperme,bitkinlik ve baş ağrılarıdır. PERJETA ile tedavi edilen grupta pireksi, üşüme, yorgunluk,baş ağrısı, asteni, aşırı duyarlılık ve kusma görülmüştür.

Tüm tıbbi ürünlerin aynı gün uygulandığı ikinci siklus sırasında, PERJETA tedavisi uygulanan gruptaki en yaygın infüzyon reaksiyonları (>%1.0) bitkinlik, tat almaduyusunda bozukluk, aşırı duyarlılık, miyalji ve kusmadır (bkz. bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları/anafılaksi

CLEOPATRA pivotal çalışmasında, tedavi periyodunun tamamı süresince meydana gelen araştırıcının raporladığı aşırı duyarlılık/anafılaksi olaylarının genel sıklığıplasebo tedavisi uygulanan hastalarda %9.3 iken PERJETA tedavisi uygulananhastalarda %11.3’dür; bu oranın sırasıyla %2.5’i ve %2.0’ı 3-4. derece NCI-CTCAE’dir.Genel olarak, plasebo tedavisi uygulanan grupta 2 hasta ve PERJETA tedavisiuygulanan grupta 4 hasta, araştırıcılar tarafından anafılaksi olarak tanımlanan olaylaryaşamıştır (bkz. bölüm 4.4).

Genel olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının büyük kısmı hafif veya orta şiddetlidir ve tedavi ile düzelmiştir. Çalışma tedavisinde yapılan değişikliklere dayanarak,reaksiyonların büyük kısmı dosetaksel infüzyonlarına sekonder olarakdeğerlendirilmiştir.

Febril nötropeni

Pivotal çalışma CLEOPATRA’da, her iki tedavi grubundaki hastaların büyük bölümünde, çoğunu nötropeni olayların oluşturduğu en az bir lökopeni vakası meydanagelmiştir (PERJETA ile tedavi edilen hastaların %63’ü, plasebo ile tedavi edilenhastaların %58.3’ü). PERJETA ile tedavi edilen hastaların %13.7’sinde , plasebo iletedavi edilen hastaların ise %7.6’sında febril nötropeni meydana gelmiştir. Her ikitedavi grubunda, febril nötropeni oluşan hastaların oranı tedavinin ilk siklusunda enyüksek seviyede olmuş, devamında ise adım adım gerilemiştir. Her iki tedavigrubundaki Asyalı hastalarda, diğer ırklardan olan ve başka coğrafi bölgelerdenhastalara oranla daha yüksek oranda febril nötropeni meydana geldiği gözlenmiştir.Asyalı hastalar arasında, PERJETA ile tedavi edilen grupta febril nötropeninin meydanagelme oranı (%25.8) plasebo ile tedavi edilen gruba (% 11.3) göre daha yüksektir.

Diyare

Pivotal çalışma CLEOPATRA’da, PERJETA ile tedavi edilen hastaların %68.4’ünde , plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %48.7’sinde diyare meydana gelmiştir. Olaylarınçoğu hafıf-orta şiddette olmuş ve tedavinin ilk birkaç siklusunda görülmüştür. NCI-

CTCAE Derece 3-4 diyare vakası PERJETA ile tedavi edilen hastaların %9.3’ünde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %5.1’inde gözlenmiştir. En uzun epizodunortanca süresi PERJETA ile tedavi edilen hastalarda 18 gün, plasebo ile tedavi edilenhastalarda ise 8 gün olmuştur. Diyare olayları diyare önleyici maddelerle yapılanproaktif tedaviye iyi yanıt vermiştir.

Döküntü

PERJETA ile tedavi edilen hastaların %51.7’ sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %38.9’unda döküntü meydana gelmiştir. Çoğu olayın şiddet derecesi 1 veya 2olmuştur, ilk iki siklusta meydana gelmiştir ve topikal veya oral akne tedavisi gibistandart tedavilere yanıt vermiştir.

Laboratuvar Anormallikleri

NCI-CTCAE (versiyon 3) Derece 3-4 nötropeni insidansı her iki tedavi grubunda dengeli olmuştur (PERJETA ile tedavi edilen hastalarda %86.3, plasebo ile tedavi edilenhastalarda ise %86.6, sırasıyla %60.7 ve %64.8 derece 4 nötropeni dahil)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks:0 312 218 3599).