5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğrudan etkili antiviral; ATC kodu: henüz atanmamıştır Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA’ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, intrasellüler metabolizmaya uğrayarak HCV NS5B polimerazı tarafından birleştirilebilen ve zincir sonlandıncısı görevi gören, farmakolojik olarak aktif trifosfat üridin analogunu (GS-461203) oluşturan bir nükleotid ön ilaçtır. Biyokimyasal miktar tayininde, 0.7 ila 2.6 pM aralığında %50 inhibitör konsantrasyon (IC50) değeriyle lb, 2a, 3a ve 4a HCV genotipinden rekombinant NS5B’nin polimeraz aktivitesi GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) tarafından inhibe edilmiştir. GS-461203 insan DNA ve RNA polimerazlannın inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü değildir.

Antiviral aktivite

HCV replikon miktar tayinlerinde, sofosbuvirin la, lb, 2a, 3a ve 4a genotipinden tam uzunluktaki replikonlara ve 2b, 5a veya 6a genotipinden NS5B’yi kodlayan kimerik lb replikonlanna göre etkili konsantrasyon
(EC50) değerleri 0.014 ila 0.11 pM aralığında yer almıştır. Klinik izolatlardan NS5B dizilerini kodlayan kimerik replikonlara göre sofosbuvir ortalama ± SD
EC50 değeri genotip la için

0.068 ± 0.024 pM (n = 67), genotip lb için 0.11 ± 0.029 pM (n = 29), genotip 2 için 0.035 ± 0.018 pM (n = 15) ve genotip 3a için 0.085 ± 0.034 pM’dir (n = 106). Bu miktar tayinlerinde, sofosbuvirin daha az yaygm olan genotip 4, 5 ve 6’ya karşı in vitro antiviral aktivitesi, genotip 1, 2 ve 3 için gözlemlenen ile benzer olmuştur.

%40 insan serumunun varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Direnç

Hücre kültüründe

Hücre kültüründe, lb, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a da dahil olmak üzere çok sayıda genotip için, sofosbuvire karşı duyarlılığı düşük HCV replikonlan seçilmiştir. Sofosbuvire karşı düşük duyarlılık, incelenen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B substitüsyonu S282T ile ilişkilendirilmiştir. 8 genotipin replikonunda S282T substitüsyonunun bölge hedefli mutajenezi, sofosbuvire 2 ila 18 kat düşük duyarlılık sergilemiş ve replikasyonun viral kapasitesini, ilgili doğal türe kıyasla %89 ila %99 azaltmıştır. Biyokimyasal miktar tayinlerinde, S282T substitüsyonunu eksprese eden lb, 2a, 3a ve 4a genotiplerinden elde edilen rekombinant NS5B polimerazı, ilgili doğal türlere kıyasla GS-461203’e karşı düşük duyarlılık sergilemiştir.

Klinik çalışmalarda

Faz 3 çalışmalarda sofosbuvir alan 991 gönüllünün havuzlanmış analizinde, 226 gönüllü virolojik başarısızlık veya çalışma ilacının erken bırakılması ve HCV RNA değerlerinin >1000 IU/ml olması nedeniyle, direnç analizi için uygun bulunmuştur. 226 gönüllüden 225’inde başlangıç sonrası NS5B dizileri bulunurken bu gönüllülerden 221’inde derin dizileme verileri (miktar tayini eşiği %1) bulunmuştur. Bu gönüllülerden hiç birinde derin dizileme veya popülasyon dizilemesi yoluyla, sofosbuvirle ilişkili direnç substitüsyon S282T saptanmamıştır. Derin dizileme veya fenotip analizleriyle, sofosbuvire dirençle ilişkilendirilebilecek başka bir NS5B substitüsyonu tanımlanmamıştır. NS5B’de S282T sübstitüsyonu, bir Faz 2 çalışmada SOVALDI monoterapisi alan tek bir gönüllüde saptanmıştır. Bu gönüllü, başlangıçta <%1 S282T barındırmış ve tedaviden 4 hafta sonra S282T (> %99) geliştirmiştir. Bu da sofosbuvir EC50 değerinde 14 kat değişikliğe neden olmuş ve viral replikasyon kapasitesini azaltmıştır. S282T sübstitüsyonu, sonraki 8 haftada doğal tipe dönmüş ve tedaviden 12 hafta sonra artık derin dizilemeyle saptanamaz olmuştur.

Başlangıç HCV polimorfızmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisi

Faz 3 çalışmalardaki 1292 gönüllü için popülasyon dizilemesi yoluyla başlangıç NS5B dizileri elde edilmiştir ve başlangıç dizisi mevcut olan hiçbir gönüllüde S282T substitüsyonu saptanmamıştır. Başlangıç polimorfızmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir analizde, başlangıçta herhangi bir HCV NS5B varyantının varlığı ile tedavi sonucu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir.

Çapraz direne

Sofosbuvirle ilişkili direnç substitüsyonu S282T’yi eksprese eden HCV replikonlan diğer anti-HCV ajanı sınıflarına tam olarak duyarlıdır . Sofosbuvir, diğer nükleozid inhibitörlerine dirençle ilişkili NS5B substitüsyonları L159F ve L320F’ye karşı aktivitesini korumuştur. Sofosbuvir, NS5B non-nükleozid inhibitörleri, NS3 proteaz inhibitörleri ve NS5A inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip doğrudan etkili diğer antivirallere karşı direnç ile ilişkili substitüsyonlara karşı tam olarak aktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sofosbuvir’in etkililiği, genotip 1 ila 6 kronik hepatit C’si olan toplam 1568 gönüllüde yapılan beş Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir Bir çalışma daha önce tedavi görmemiş genotip 1, 4, 5 veya 6 kronik hepatit C hastalannda peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde yürütülmüş, diğer dört çalışma ise, biri tedavi görmemiş hastalarda, biri interferon intoleransı olan, uygun olmayan veya katılmak istemeyen gönüllülerde, biri ise daha önce interferon temelli bir rejimle tedavi görmüş gönüllülerde ve biri tedavi öncesi geçmişe ya da interferon alma yetisine bakılmaksızın tüm gönüllülerde olmak üzere, genotip 2 veya 3 kronik hepatit C’li gönüllülerde ribavirin ile kombinasyon halinde yürütülmüştür. Bu çalışmalara katılan gönüllülerin siroz dahil olmak üzere kompanse karaciğer hastalıkları vardır. Sofosbuvir, günde bir kez 400 mg dozuyla uygulanmıştır. Ribavirin dozu vücut ağırlığına dayalı olarak iki bölünmüş doz halinde günde 1000-1200 mg şeklinde uygulanmış ve peginterferon alfa 2a dozu, uygun olan hallerde, haftada 180 pg olarak belirlenmiştir. Tedavi süresi her çalışmada sabittir ve gönüllülerin HCV RNA düzeylerine göre belirlenmemiştir (yanıta dayalı algoritma yoktur).

Plazma HCV RNA değerleri, High Pure System ile kullanıma yönelik COBAS TaqMan HCV testinin (versiyon 2.0) kullanıldığı klinik çalışmalarda ölçülmüştür. Miktar tayininin ölçüm alt limiti (LLOQ) 25 IU/mL’dir. Tüm çalışmalar için HCV tedavi oranını belirlemek üzere birincil sonlanım noktası kalıcı virolojik yanıttır (KVY) ve tedavi sona erdikten 12 hafta sonra 25 IU/mL’nin altında HCV RNA olarak tanımlanmıştır (KVY 12).

Genotip 1, 4, 5 ve 6 kronik hepatit C’li gönüllülerde yapılan klinik çalışmalar Daha önce tedavi görmemiş gönüllüler - NEUTRINO (çalışma 110)

NEUTRINO, genotip 1, 4, 5 veya 6 HCV enfeksiyonu olan, daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir ile yapılan 12 haftalık tedavinin değerlendirildiği açık etiketli, tek kollu bir çalışmadır.

Tedavi edilen gönüllülerin (n = 327) medyan yaşı 54’tür (aralık: 19 ila 70); gönüllülerin %64’ü erkektir; %79’u Beyaz, %17’si Siyah; %14’ü Hispanik veya Latin’dir; ortalama vücut kitle endeksi 29kg/m2’dir (aralık: 18 ila 56 kg/m2); %78’inin başlangıç HCV RNA düzeyi 6 logı0 IU/mL’nin üzerindedir; %17’sinde siroz, %89’unda HCV genotip 1 ve %1 Tinde HCV genotip 4, 5 veya 6 vardır. Tablo 5’te, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin tedavi grubu için yanıt oranlan sunulmaktadır.

Tablo 5: NEUTRINO çalışmasındaki yanıt oranlan

a. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi <LLOQ olan gönüllülerin sayısıdır.

b. Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (öm. takip edilemeyen) içerir.

Seçili alt gruplar için yanıt oranları Tablo 6 ’da sunulmuştur.

Tablo 6: NEUTRINO’da seçili alt gruplar için KVY12 o
ranlan

KVY 12 oranlan, başlangıç IL28B C/C aleli [93/95 (%98)] ve non-C/Cı (C/T veya T/T) aleli [202/232 (%87)] olan gönüllülerde benzer derecede yüksektir.

Genotip 4’lü 27/28 hastada KVY12 elde edilmiştir. Bu çalışmada, HCV enfeksiyonlu genotip 5’li tek bir gönüllüde ve genotip 6’lı 6 gönüllünün hepsinde KVY12 elde edilmiştir.

Genotip 2 ve 3 kronik hepatit C ’li gönüllülerde yapılan klinik çalışmalar Daha önce tedavi görmemiş gönüllüler - FISSION (çalışma 1231)

FISSION, daha önce tedavi görmemiş genotip 2 veya 3 HCV enfeksiyonlu gönüllülerde peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile 24 haftalık tedaviye kıyasla sofosbuvir ve ribavirin ile 12 haftalık tedavinin karşılaştınldığı randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmadır. Sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa 2a + ribavirin kollarında kullanılan ribavirin dozları, sırasıyla vücut ağırlığına dayalı olarak 1000-1200 mg/gün ve vücut ağırlığından bağımsız olarak 800 mg/gündür. Gönüllüler 1:1 oranında randomize edilmiş ve siroz (varlığı veya yokluğu), HCV genotipi (2 veya 3) ve başlangıç HCV RNA düzeyine (< 6 logı0 IU/mL’ye karşı >6 logı0 IU/mL) göre tabakalandınlmıştır. Genotip 2 veya 3 HCVTi gönüllüler yaklaşık 1:3 oranında kaydedilmiştir.

Tedavi edilen gönüllülerin (n = 499) medyan yaşı 50’dir (aralık: 19 ila 77); gönüllülerin %66’sı erkektir; %87’si Beyaz, %3’ü Siyah; %14’ü Hispanik veya Latin’dir; ortalama vücut kitle endeksi 28 kg/m2’dir (aralık: 17 ila 52 kg/m2); %57’sinin başlangıç HCV RNA düzeyleri 6 logıo IU/mL’nin üzerindedir; %20’sinde siroz, %72’sinde HCV genotip 3 vardır. Tablo 7’de, sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa + ribavirin tedavi grupları için yanıt oranlan sunulmaktadır.

a. Üç gönüllü, NS5B dizileme miktar tayini ile HCV genotip 1 olarak sınıflandırıldıkları için etkinlik analizine dahil edilmemiştir.

b. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi <LLOQ olan gönüllülerin sayısıdır.

e. Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (öm. takip edilemeyen) içerir.

Sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa + ribavirin tedavi gruplarının genel KVY 12 oranlan arasındaki fark %0.3’tür (%95 güven aralığı: -%7.5 ila %8.0) ve çalışma önceden tanımlanan noninferiorite kriterini karşılamıştır.

Başlangıçta sirozu olan gönüllüler için yanıt oranlan Tablo 8’de HCV genotipine göre belirtilmiştir.

Tablo 8: FISSION çalışmasında siroz ve genotipe göre KVY12 oranlan

İnterferonu tolere edemeyen, interferona uyrnn olmayan veya interferon almak istemeyen yetiskinler-POSITRON (çalışma 107)

POSITRON, interferonu tolere edemeyen, interferona uygun olmayan veya interferon almak istemeyen gönüllülerde plaseboya (n = 71) kıyasla sofosbuvir ve ribavirin ile 12 haftalık tedavinin (n = 207) değerlendirildiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Gönüllüler 3:1 oranında randomize edilmiş ve siroza göre (varlığı veya yokluğu) tabakalandırılmıştır.

Tedavi edilen gönüllülerin (n = 278) medyan yaşı 54’tür (aralık: 21 ila 75); gönüllülerin %54’ü erkektir; %91’i Beyaz, %5’i Siyah; %11’i Hispanik veya Latin’dir; ortalama vücut kitle endeksi 28 kg/m2’dir (aralık: 18 ila 53 kg/m2); %70’inin başlangıç HCV RNA düzeyleri 6 logı0 IU/mL’nin üzerindedir; %16’sında siroz, %49’unda HCV genotip 3 vardır. İnterferonu tolere edemeyen, interferona uygun olmayan veya interferon almak istemeyen gönüllülerin oranı, sırasıyla %9, %44, ve %47’dir. Gönüllülerin çoğu daha önce HCV tedavisi görmemiştir (%81.3). Tablo 9’da sofosbuvir + ribavirin ve plasebo tedavi gruplan için yanıt oranları sunulmaktadır.

a. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi <LLOQ olan gönüllülerin sayısıdır.

b. Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (öm. takip edilemeyen) içerir.

Sofosbuvir + ribavirin tedavi grubundaki KVY 12 oranı plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıdır
(p <0.001).

Tablo 10’da siroz ve interferon sınıflandırması için genotipe göre alt grup analizi sunulmaktadır.

Daha önce tedavi edilen yetişkinler - FUSION (çalışma 108)

FUSION, daha önceki interferon bazlı tedavide KVY elde edemeyen gönüllülerde (nüks yaşayanlar ve yanıt vermeyenler) sofosbuvir ve ribavirin ile 12 veya 16 haftalık tedavinin değerlendirildiği randomize, çift kör bir çalışmadır. Gönüllüler 1:1 oranında randomize edilmiş ve siroza (varlığı veya yokluğu) ve HCV genotipine (2 veya 3) göre tabakalandınlmıştır.

Tedavi edilen gönüllülerin (n = 201) medyan yaşı 56’dır (aralık: 24 ila 70); gönüllülerin %70’i erkektir; %87’si Beyaz, /o3 ü Siyah, /o9 u Flıspanık veya Latin dır, ortalama vücut kitle endeksi 29 kg/m dır (aralık: 19 ila 44 kg/m2); %73’ünün başlangıç HCV RNA düzeyleri 6 logıo IU/mL’nin üzerindedir; %34’ünde siroz, %63’ünde HCV genotip 3 vardır; %75’i daha önce nüks yaşamıştır. Tablo ll’de, 12 ve 16 haftalık sofosbuvir + ribavirin tedavi gruplan için yanıt oranlan sunulmaktadır.

Tablo 11: FUSION çalışmasındaki yanıt oranları

a. Altı gönüllü, NS5B dizileme miktar tayini ile HCV genotip 1 olarak sınıflandırıldıkları için etkinlik analizine dahil edilmemiştir.

b. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi <LLOQ olan gönüllülerin sayısıdır.

e. Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başansızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (öm. takip edilemeyen) içerir.

Tablo 12’de, siroz için genotipe ve önceki HCV tedavisine verilen yanıta göre alt grup analizi sunulmaktadır.

Daha önce tedavi görmemiş ve daha önce tedavi görmüş yetişkinler - VALENCE (çalışma 133) VALENCE, Avrupa’da yürütülen ve daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde ya da kompanse sirozlu hastalar dahil olmak üzere daha önceki interferona dayalı tedavide KVY elde etmemiş gönüllülerde genotip 2 ya da 3 HCV enfeksiyonunun tedavisi için ağırlığa dayalı ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuviri değerlendiren bir Faz 3 çalışmasıdır. Sofosbuvir ve RBV, genotip 2 hastalarına 12 hafta ve genotip 3 hastalarına 12 ya da 24 hafta uygulanmıştır. Bir plasebo karşılaştıncı kolu (12 hafta) da çalışmaya dahil edilmiştir.

Tedavi edilen gönüllülerin (n = 419) medyan yaşı 5 l’dir (aralık: 19 ila 74); gönüllülerin %60’ı erkektir-medyan vücut kütle indeksi 25 kg/m ’dir (aralık: 17 ila 44 kg/m2); ortalama başlangıç HCV RNA düzeyi

6.4 logıo IU/mL’dir; %21’inde siroz vardır; %78’inde HCV genotip 3 vardır; %65’inde daha önce nüks olmuştur. Tablo 13’te 12 haftalık ve 24 haftalık sofosbuvir + ribavirin tedavi gruplan için yanıt oranlan sunulmaktadır.

Plasebo alanların hiçbirinde KVY12 elde edilmediği için bunlar tablolara dahil edilmemiştir.

Tablo 13: VALENCE çalışmasındaki yanıt oranlan

a.Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi <LLOQ olan gönüllülerin sayısıdır.

b.Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (öm. takip edilemeyen) içerir.

Tablo 14’te siroz genotipine ve önceki HCV tedavisine yanıta göre alt grup analizi sunulmaktadır. Tablo 14: VALENCE çalışmasında genotipe göre seçilmiş alt gruplar için KVY12 oranları

KVY 12 ile KVY24 uyumu

Ribavirinle veya ribavirin ve pegile interferon kombinasyon halinde sofosbuvir ile tedavinin ardından KVY12 ile KVY24 arasındaki uyum (tedavinin sonundan 24 hafta sonraki KVY) arasındaki, %99’luk bir pozitif kestirim değeri ve %99’luk bir negatif kestirim değeri sergiler.

Özel popülasvorılarda klinik etkililik ve güvenlilik HCV/HIV koenfekte hastalar

Sofosbuvir, HIV-1 ile koenfekte genotip 2 veya 3 kronik hepatit C’li gönüllülerde sofosbuvir ve ribavirin ile 12 haftalık tedavinin güvenliliğinin ve etkililiğinin değerlendirildiği açık etiketli bir klinik çalışmada incelenmiştir. Genotip 2 ve 3 gönüllüleri, daha önce tedavi görmemiş kişiler ve daha önce tedavi görmüş kişilerden oluşmakta, genotip 1 gönüllüleri ise bu tedaviden önce tedavi görmemiş kişilerden oluşmaktadır. Gönüllüler genotipe ve önceki tedavi geçmişine göre, 12 veya 24 hafta boyunca günde 400 mg sofosbuvir ve vücut ağırlığına göre ribavirin (< 75 kg ağırlığındaki gönüllüler için 1000 mg veya >75 kg ağırlığındaki gönüllüler için 1200 mg) almıştır. Gönüllüler CD4 + hücre sayımı >500 hücre/mm3 ile antiretrovıral tedavi almamış olanlar veya CD4+ hücre sayımı >200 hücre/mm3 ile HIV-1 için virolojik süpresyona ulaşmış olanlardır. Tedavi sonrası 12 haftalık ön etkililik verileri 210 gönüllü için mevcuttur. 210 gönüllüden 96’sında genotip 2 veya 3 enfeksiyonu ve 114’ünde genotip 1 enfeksiyonu vardır.

12 hafta tedavi edilen daha önce tedavi görmemiş genotip 2 enfeksiyonlu 26 gönüllüde, KVY12 oranı %89 çıkmıştır ve bunlardan hiçbirinde nüks olmamıştır. Bu koldaki bir gönüllüde, ribavirin kullanımının ve araştırıcı raporunun bir ikamesi olan plazma sofosbuvir düzeyleriyle değerlendirildiği üzere, muhtemelen çalışma ilacı uyumsuzluğundan kaynaklanan virolojik kırılma olmuştur. Daha önce tedavi görmemiş genotip 3 enfeksiyonlu 42 gönüllü arasında, KVY12 oranı %67 çıkmıştır ve tedavi sırasında virolojik başarısızlık hiç görülmemiştir. Bu gönüllülerden on ikisinde nüks olmuştur.

24 hafta tedavi edilen ve daha önce tedavi görmüş olan genotip 2 enfeksiyonlu 15 gönüllüde, KVY 12 oranı %93 çıkmıştır. 24 hafta tedavi edilen ve daha önce tedavi görmüş olan genotip 3 enfeksiyonlu 13 gönüllüde, KVY12 oranı %92 çıkmıştır.

24 hafta tedavi edilen ve daha önce tedavi görmemiş olan genotip 1 enfeksiyonlu 114 gönüllüde, KVY 12 oranı %76 çıkmıştır. Bu koldaki bir gönüllüde, ribavirin kullanımının ve araştırıcı raporunun bir ikamesi olan plazma sofosbuvir düzeyleriyle değerlendirildiği üzere, muhtemelen çalışma ilacı uyumsuzluğundan kaynaklanan virolojik kırılma olmuştur.

Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar

Sofosbuvir, transplant sonrası HCV yeniden enfeksiyonunu önlemek için transplant öncesi uygulanan sofosbuvir ve ribavirinin güvenliliği ve etkililiğini değerlendiren bir açık etiketli klinik çalışmada HCV enfeksiyonlu gönüllülerde karaciğer transplantasyonu yapılmadan önce incelenmiştir. Çalışmadaki birincil sonlanım noktası transplant sonrası virolojik yanıttır (transplant sonrası 12. haftada pTVR, HCV RNA düzeyleri <LLOQ). Genotipinden bağımsız olarak, hepatosellüler karsinomu (HSK) bulunan ve MILAN kriterlerini karşılayan HCV ile enfekte gönüllüler en fazla 24 hafta veya karaciğer transplantasyonun kadar (hangisi önce olursa) günlük 400 mg sofosbuvir ve 1000-1200 mg ribavirin almıştır. Sofosbuvir ve ribavirin alan 61 gönüllüde bir ara analiz yapılmıştır; gönüllülerin çoğunluğunda HCV genotipi 1 vardır, 44 gönüllünün Child Pugh Turcotte (CPT) skoru sınıf A ve 17 gönüllünün CPT skoru sınıf B’dir. Bu 61 gönüllü içinde 44 gönüllüye sofosbuvir ve ribavirinle 48 haftaya kadar süren tedavinin ardından karaciğer transplantasyonu yapılmıştır; 41 gönüllüde transplantasyon zamanında HCV RNA düzeyleri <LLOQ olmuştur. HCV RNA düzeyi <LLOQ iken transplantasyon uygulanan ilk 41 gönüllüdeki virolojik yanıt oranları Tablo 15’te açıklanmaktadır. Transplantasyon öncesi viral süpresyonun süresi, transplantasyon sırasında HCV RNA <LLOQ olanlarda pTVR için en önemli gösterge faktörüdür.

Tablo 15: Karaciğer transplantasyonu zamanında HCV RNA düzeyleri <LLOQ olan transplant sonrası gönüllülerde virolojik yanıt
___

a. Değerlendirilebilir gönüllüler, ara analiz zamanında belirtilen zaman noktasına ulaşmış olanlar olarak tanımlanmıştır.

b. pTVR: transplant sonrası virolojik yanıt (operasyon sonrası 12. haftada -HCV RNA düzeyleri <LLOQ).

Rejime ve süreye göre sonuçlara genel bakış. Çalışmalar arası karşılaştırma.

Aşağıdaki tablolarda (Tablo 16 - 19), klinisyenlerin her hasta için en iyi rejimi belirlemesine yardımcı olmak için dozlamaya ilişkin Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarının verileri sunulmaktadır.

Tablo 16: Rejime ve süreye göre sonuçlar, genotip 1 HCV enfeksiyonunda çalışmalar arası karşılaştırma.
_

a. Daha önce tedavi görmüş genotip 1 enfeksiyon hastaları için, sofobuvir, PEG ve RBV kombinasyonuna dair veri yoktur. Bu hastaların, özellikle geçmişte interferon tabanlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkilendirilen bir ya da daha fazla faktörün bulunduğu alt grupların (ilerlemiş fıbroz/siroz, yüksek başlangıç viral konsantrasyonları, siyah ırk, IL28b CC harici genotip) sofosbuvir, PEG ve RBV ile tedavi edilmesi ve tedavi süresinin 12 haftayı geçecek ve 24 haftaya kadar gidecek şekilde potansiyel olarak uzatılması dikkate alınmalıdır.

b. Bunlar keşfedici ya da faz II çalışmalardır. Sayılar küçük olduğu ve KVY oranları hasta seçiminden etkilenebileceği için, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

c. Her iki çalışmanın özet verileri.

Tablo 17: Rejime ve süreye göre sonuçlar, genotip 2 HCV enfeksiyonunda çalışmalar arası karşılaştırma.
_

a.Bunlar ön verilerdir.

b.Bunlar keşfedici ya da faz II çalışmalardır. Sayılar küçük olduğu ve KVY oranları hasta seçiminden etkilenebileceği için, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. ELECTRON çalışmasında (N=l 1), PEG süresi, SOF+RBV ile kombinasyon halinde 4-12 hafta arasında değişmiştir.

e.Bu iki çalışmada sadece sirotik olmayan hastalar kullanılmıştır.

Tablo 18: Rejime ve süreye göre sonuçlar, genotip 3 HCV enfeksiyonunda çalışmalar arası karşılaştırma.
_

a. Bunlar ön verilerdir.

b. Bunlar keşfedici ya da faz II çalışmalardır. Sayılar küçük olduğu ve KVY oranları hasta seçiminden etkilenebileceği için, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. ELECTRON çalışmasında (N=l 1), PEG süresi, SOF+RBV ile kombinasyon halinde 4-12 hafta arasında değişmiştir.

e. Bu iki çalışmada sadece sirotik olmayan hastalar kullanılmıştır.

Tablo 19: Rejime ve süreye göre sonuçlar, genotip 4, 5 ve 6 HCV enfeksiyonunda çalışmalar arası karşılaştırma.
_

Pediyatrik popülasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sofosbuvirin ve dolaşımdaki baskın metaboliti GS-331007’nin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve kronik hepatit C’li hastalarda değerlendirilmiştir. Oral uygulamanın ardından sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve doz düzeyinden bağımsız olarak pik plazma konsantrasyonu doz sonrası yaklaşık 0.5 - 2. saatte gözlenmiştir. GS-331007’nin pik plazma konsantrasyonu doz sonrası 2 ila 4. saatte gözlenmiştir.

Genotip 1 ila 6 HCV enfeksiyonlu gönüllülerde (n = 986) popülasyon farmakokinetik analizine göre, sofosbuvir ve GS-331007 için kararlı durum EAA0_24 değeri sırasıyla 1010 ng*sa/mL ve 7200 ng*sâ/mL çıkmıştır. Sağlıklı gönüllülere kıyasla (n = 284), sofosbuvir ve GS-331007 EAA0_24 değerleri HCV enfekte gönüllülerde sırasıyla %57 daha yüksek ve %39 daha düşük çıkmıştır.

Gıdanın etkileri

Açlık koşullarına göre, standart yüksek yağ içerikli bir öğünle tek doz sofosbuvir uygulaması sofosbuvirin absorpsiyon hızını düşürmüş fakat absorpsiyonun derecesini önemli ölçüde etkilememiştir. GS-331007’nin maruziyeti yüksek yağ içerikli öğün varlığında değişmemiştir. Bu nedenle, SOVALDI yiyecekten bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Sofosbuvir, organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1 ya da 1B3 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcılara yönelik bir substrat değildir. Aktif tübüler sekresyona tabi olmakla birlikte, GS-331007, organik anyon taşıyıcı (OAT) 1 ya da 3 veya organik katyon taşıyıcı (OCT) 2 dahil olmak üzere renal taşıyıcılara yönelik bir substrat değildir.

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine (ex vivo veriler) yaklaşık %85 oranında bağlanır ve bağlanma 1 pg/mL ila 20 pg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007’nin proteine bağlanması insan plazmasında minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek 400 mg [14C]-sofosbuvir dozundan sonra 14C-radyoaktivitesinin kamplazma oranı yaklaşık 7 olmuştur.

Biyotransformasvon:

Sofosbuvir karaciğerde büyük ölçüde metabolize olarak farmakolojik olarak aktif nükleozid analog trifosfat GS-461203’ü oluşturur. Metabolik aktivasyon yolağı, insan katepsin A (CatA) veya karboksilesteraz 1 (CESİ) ile katalize olan karboksil ester kısmının ardışık hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlayan protein 1 (HINT1) tarafından fosforamidat bölünmeyi içerir ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolağı tarafından fosforilasyon oluşur. Defosforilasyon, etkili bir şekilde yeniden fosforile edilemeyen ve in vitro anti-HCV aktivitesi olmayan nükleozid metabolit GS-331007’nin oluşmasıyla sonuçlanır.

Tek 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozundan sonra, sofosbuvir ve GS-331007 ilaçla ilgili materyalin sistemik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık %4 ve %90’ını oluşturmuştur (sofosbuvir ve metabolitlerinin moleküler ağırlıkla düzeltilmiş EAA toplamı).

Eliminasvon:

Tek 400 mg oral [14C]-SOF dozunun ardından, dozun ortalama toplam geri kazanımı %92’den yüksektir, yaklaşık %80, %14 ve %2.5’i sırasıyla idrar, dışkı ve dışarı verilen havada geri kazanılmıştır. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun çoğu (%78) GS-331007 şeklindedir, %3.5’i sofosbuvir olarak geri kazanılmıştır. Bu veriler büyük bölümü aktif biçimde salgılanan GS-331007 için ana eliminasyon yolağının renal klerens olduğunu göstermektedir. Sofosbuvir ve GS-331007’nin medyan terminal yarı ömrü sırasıyla 0.4 ve 27 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sofosbuvir ve primer metaboliti GS-331007’nin belgelenen doz doğrusallığı sağlıklı aç gönüllülerde değerlendirilmiştir. Sofosbuvir ve GS-331007’nin EAA düzeyleri 200 ila 1200 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet ve ırk:

Sofosbuvir ve GS-331007 cinsiyete veya ırka bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır.

Yaslılar:

HCV ile enfekte gönüllülerde popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığı dahilinde (19 ila 75 yaş) yaşm sofosbuvir ve GS-331007’ye maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Sofosbuvir klinik çalışmalarında 65 yaş ve üzeri 65 gönüllü yer almıştır. 65 yaş üzeri gönüllülerde gözlenen yanıt oranlan tedavi grupları arasında genç gönüllülerde gözlenenle benzerdir.

Böbrek bozukluğu:

Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR>50 ve <80 mL/dak/1.73 m2), orta (eGFR>30 ve <50 mL/dak/1.73 m2), şiddetli (eGFR< 30 mL/dak/1.73 m2) böbrek bozukluğu olan HCV negatif gönüllülerde ve hemodiyaliz gerektiren SEBH olan gönüllülerde tek 400 mg sofosbuvir dozunun ardından araştınlmıştır. Böbrek fonksiyonu normal (eGFR >80 mL/dak/1.73 m2) olan gönüllülere kıyasla hafif, orta ve şiddetli böbrek bozukluğunda sofosbuvir sırasıyla EAA0.ınf %61, %107 ve %171, GS-331007 EAA0_mf ise %55, %88 ve %451 yüksektir. SEBH olan gönüllülerde, böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla sofosbuvir’in
EAAo.ınf düzeyi sofosbuvir hemodiyalizden 1 saat önce uygulandığında %28 yüksek olmuştur, sofosbuvir hemodiyalizden 1 saat sonra uygulandığında ise %60 daha yüksektir. ESRD’li gönüllülerde GS-331007’nin EAA0.ınf değeri güvenilir şekilde belirlenememiştir. Ancak veriler, SOVALDI hemodiyalizden 1 saat önce ve 1 saat sonra uygulandığında, ESRD’de normal gönüllülere kıyasla GS-331007’ye sırasıyla en az 10 kat ve 20 kat daha yüksek maruziyet göstermektedir.

Hemodiyaliz, dolaşımdaki baskın metabolit olan GS-331007^yi etkili şekilde ortadan kaldırabilir (%53 ekstraksiyon oranı). 4 saatlik bir hemodiyaliz seansı, uygulanan dozun yaklaşık % 18’
ini ortadan kaldırmıştır. Hafif veya orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. SOVALDFnin güvenliliği, şiddetli böbrek bozukluğu veya SEBH’ olan gönüllülerde değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer bozukluğu:

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B ve C) olan HCV ile enfekte gönüllülerde 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlamasının ardından incelenmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla orta ve şiddetli böbrek bozukluğunda sırasıyla sofosbuvir EAA0_24 %126 ve %143 daha yüksek bulunmuştur, GS-331007 EAA0_24 ise %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfekte gönüllülerde popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun sofosbuvir ve GS-331007’ye maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar için sofosbuvir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, uzun süreli tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

GS-9851 ile yapılan 7 günlük toksisite çalışmalarında sofosbuvir ile stereoizomerinin 1:1 oranındaki diastomerik karışımı köpeklerde 1500 mg/kg/gün ve sıçanlarda 2,000 mg/kg/gün dozlarında verildiğinde köpeklerde midedeki mukus salgılarında artış, histopatolojik karaciğer bulgularının eşlik ettiği ALT, AST ve bilirubinde artışla, sıçanlarda ise (kardiyak miyofıber dejenerasyonu) ve köpeklerde (yüksek QT/QTc aralıkları) kalple ilgili advers olaylarla sonuçlanmıştır. Genel olarak 7 günlük toksisite çalışmasında sıçanlarda ve köpeklerde advers dozda maruziyet düzeyleri 400 mg sofosbuvir dozunda insandaki maruziyetten sırasıyla 29 kat ve 123 kat yüksektir (GS-331007’ye dayanarak). GS-9851 veya sofosbuvir ile yapılan daha uzun süreli çalışmalarda karaciğer ve kalple ilgili bulgular gözlenmemiştir. Sıçanlarda (26 haftalık) ve köpeklerde (39 haftalık) kronik toksisite çalışmalarında, özellikle yüksek doz grubundaki köpeklerde minimal gastrointestinal klinik belirtiler (yumuşak dışkı ve emez) ve ortalama eritrosit indislerinde hafif bir artış (%10) gözlenmiştir.

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Sıçanlarda günde bir kez 400 mg dozla sofosbuvir tedavisi gören gönüllülerden yaklaşık 8 kat daha yüksek (GS-331007’ye dayanarak) maruziyetlerde değerlendirildiğinde, sofosbuvirin embriyo-fetal viabilite ya da fertilite üzerinde etkisi yoktur. Günde bir kez 400 mg dozla sofosbuvir tedavisi gören gönüllülerdeki EAA değerinden sıçanlarda yaklaşık 10 kat (GS-331007’ye dayanarak) ve tavşanlarda 9 ve 28 kat (sırasıyla sofosbuvir ve GS-331007’ye dayanarak) daha yüksek maruziyetlerde sofosbuvirle yapılan sıçan ve tavşan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlemlenmemiştir. Klinik maruziyetten yaklaşık 12 kat daha yüksek GS-331007 maruziyetlerinde sıçanlarda sofosbuvirin davranış, üreme ya da yavru gelişimi üzerinde advers etkisi olmamıştır

Sofosbuvir kaynaklı materyal gebe sıçanlarda plasenta yoluyla ve emziren sıçanların sütüne etkisiz şekilde aktarılmıştır.